PD-L1抗体Atezolizumab致多脏器免疫相关不良反应1例

黄榕彬，徐 萍，刘文辉 （.湘潭市第一人民医院药剂科，湖南 湘潭 40；.中南大学湘雅二医院药剂科，湖南 长沙 400）

1 临床资料

患者，女性，49岁，体质量50 kg，因“头痛、视物成双2 d”于2018年8月16日（d1）入住神经病学ICU。2016年3月确诊为右侧浸润性乳腺癌，行全麻下右乳癌保乳根治术。2016年3月至2018年8月已行多方案多疗程化疗以及调强放疗，肿瘤仍处于进展，评价为PD，入院诊断：1）头痛复视查因：脑膜癌？梗阻性脑积水？2）右乳腺癌根治术后放化疗术后多发转移（骨骼、淋巴结）。个人史、家族史、婚育史、过敏史等无特殊。

入院查体：T 36.3 ℃，P 112次·min-1，R 14次·min-1，BP 152/97 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。慢性病容，专科查体无特殊，入院辅助检查血常规和肝功能均正常。腰穿脑脊液细胞学可见大量异型细胞，结合MRI及病史，考虑肿瘤中枢神经系统浸润。既往抗肿瘤治疗效果欠佳，经肿瘤多学科诊疗及患者知情同意，于d2、d23、d44 分别给予PD-L1 抗体Atezolizumab 1200 mg静滴，d4开始每周给予甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘内注射抗肿瘤治疗。d34，Atezolizumab治疗两周期后肝功能示丙氨酸氨基转移酶（ALT）166.1 U·L-1、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）151.2 U·L-1，考虑Atezolizumab引起的免疫介导性肝炎。根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE Version 4.0）评价肝炎严重程度为2级，给予注射用还原型谷胱甘肽（2.4 g，qd）和多烯磷脂酰胆碱胶囊（456 mg，tid）护肝治疗。护肝10 d 后复查转氨酶较前下降，肝炎降至1 级。d44继续行第3周期的Atezolizumab 治疗。d51 患者突发呼吸困难及咳嗽费力，呈进行性加重，双肺布满湿啰音，血氧饱和度72%。复查MRI 与PD-L1 治疗前对比，脑积水并侧脑室旁间质性水肿大致同前，脑膜强化程度较前减轻，排除肿瘤进展。胸腹CT 双肺多发渗出性病变，双侧叶间裂、胸腔、心包积液，考虑双肺间质性病变、肺部感染。医师诊断肺部感染可能，不排除Atezolizumab药物引起，经验性加用美罗培南联合利奈唑胺抗感染，辅予气管插管，呼吸机辅助呼吸，胸腔置管引流术改善呼吸状况。d53 在抗感染基础上，呼吸进一步恶化，血气提示呼吸衰竭，体温正常，血常规无明显异常，临床药师考虑Atezolizumab所致免疫介导性肺炎可能性大。根据CTCAE Version 4.0 评价，该患者肺炎 3 ～ 4 级，临床药师建议停用Atezolizumab及所有化疗药物，使用甲泼尼龙500 mg冲击3 d，静注人免疫球蛋白（20 g，qd）调节免疫。复查肺部影像，病灶较前吸收。d56复查ALT 92.2 U·L-1，AST 209.5 U·L-1仍异常，继续护肝；激素冲击治疗之后改甲泼尼龙（80 mg，iv）维持治疗。患者腹痛腹胀，尿淀粉酶7 880.9 U·L-1，胰淀粉酶189.6 U·L-1异常升高，胰腺CT提示急性水肿型胰腺炎、腹水，确诊为急性胰腺炎，不排除药物相关，予禁食，胃肠减压，抑酶、营养支持等治疗。d58 床旁胸片提示双肺弥漫性渗出病变进展，d61 患者病情恶化，呼之不应，呼吸急促，高热，T 39.5 ℃，BP 85/53 mm Hg，并发脓毒血症，多器官功能衰竭。d64宣告临床死亡。

2 讨论

2.1 irAEs关联性评价

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade，ICB）治疗可导致自身抗原免疫耐受缺失和自身免疫过度激活，表现为免疫相关性不良反应（immunerelated adverse events，irAEs）[1]。irAEs 是ICB 特有的不良反应，可累及全身多个脏器和呼吸、消化、心脏、神经、皮肤等多个系统。本例患者在给予Atezolizumab治疗2 周期后，先后出现肝功能转氨酶异常升高；呼吸困难、咳嗽费力，呈进行性加重，影像学提示右肺大面积实质性病变伴间质性损害；腹部疼痛，尿、血胰淀粉酶上升，腹部CT 提示急性胰腺炎。Atezolizumab与肝炎、肺炎、胰腺炎的出现存在合理的时间关系。肝炎、肺炎是说明书目前已知的irAEs，而免疫介导的胰腺炎目前文献尚未见报道。患者既往无肺部、肝胆胰腺等基础疾病，免疫治疗前肝、肺和胰腺无肿瘤转移，排除患者由酗酒及肝病引起的胰腺炎，考虑Atezolizumab侵袭胰腺所致。治疗前查肝功能正常，肺部X线胸片提示双肺未见明显异常。Atezolizumab 用药同期未合并使用已知的具有肝、肺毒性的药物，可排除其他药物引起的irAEs。虽然严重感染时也可造成肝脏毒性、出现肺部症状，但患者肝功能转氨酶异常升高时，未合并感染，停药后给予还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱护肝，肝功能指标好转。免疫介导性肺炎影像类似于间质性肺炎，临床症状表现包括阵发性或持续性干咳、呼吸急促困难和血氧不足，症状常与晚期非小细胞肺癌或重症肺炎重叠，鉴别上存在一定难度[2]。医师结合该患者临床症状及肺部CT诊断肺部感染可能但不排除Atezolizumab 所致肺炎。在给予甲泼尼龙激素冲击，人免疫球蛋白调节免疫，患者呼吸较前好转，据此不能排除肺部症状与Atezolizumab 使用无关。因此，根据国家ADR 中心制定的关联性评价标准评价Atezolizumab所致的肝炎、肺炎为很可能，胰腺炎为可能。

2.2 irAEs发生特点与机制

Atezolizumab 是一种PD-L1 单克隆抗体，也是ICB 之一，通过阻断T 细胞与肿瘤细胞之间的PD-1/PD-L1 信号通路，刺激T 细胞重新识别癌细胞，利用自身免疫攻击肿瘤，是复发转移性晚期乳腺癌个体化治疗重要策略之一[3]。Atezolizumab可使晚期乳腺癌患者无进展生存期获益明显，且耐受情况可[4]，常见疲劳、发热和恶心不良反应[5]，而肝炎、肺炎、结肠炎、垂体炎、甲状腺功能异常等irAEs 更值得临床应用时警惕。

一项纳入36项（n = 15 370）研究荟萃分析报道，与化疗相比，PD-1/PD-L1特异性器官irAEs常见结肠炎、肝炎、肺炎、甲状腺功能减退和垂体炎[6]。PD-1/PD-L1 导致的肺炎发生率为2% ～ 4%，其中≥3 级为1% ～ 2%，肝炎发生率在5% ～ 10%[7]。不同器官irAEs 发生频率和发生时间不同，irAEs 可发生在治疗全过程以及治疗结束后，甚至发生在启动治疗后的1 年内[8]。以用药1 ～ 6 个月内较为多见，其中肝脏毒性出现相对较早，常表现为转氨酶的升高，通常在用药后4 周开始出现；肺部次之，在用药9 周后出现[9]。该患者irAEs出现的时间与文献报道基本相符。PD-1/PD-L1涉及胰腺的irAEs较为罕见，其中致死性irAEs又以肝炎和肺炎最为常见[10]。该患者使用Atezolizumab 后表现出多器官irAEs，相继特异性靶向肝、肺、胰腺，肝炎较为轻微，以肺炎最为严重，根据CTCAE 4.0判断肺炎程度，该患者咳嗽费力，呼吸困难，影响日常生活，肺炎 3 ～ 4级。2018年NCCN[11]和欧洲免疫相关性毒性管理指南[7]建议出现3或4级肺炎永久停用ICB，加用2 ～ 4 mg·kg-1甲泼尼龙琥珀酸钠或高剂量类固醇治疗，持续6周甚至更长时间直至恢复至1 级；若类固醇治疗48 h 无缓解或加重，则加用环孢素或吗替麦考酚酯等其他免疫抑制剂或静脉滴注免疫球蛋白。文献报道使用PD-1 出现肺炎的患者大部分需要接受类固醇治疗，治疗持续时间为20 ～ 154 d[12]，该患者在使用甲泼尼龙500 mg冲击治疗3 d，80 mg维持治疗6 d后，因病情进展死亡。

关于irAEs 发生的原因以及病理生理学机制尚未完全阐释，目前学者研究认为irAEs 发生的潜在机制主要有四种：1）ICB 活化的T 细胞攻击正常细胞或浸润正常组织；2）自身抗体活性增加（如ICB 导致的甲状腺功能异常）；3）炎性细胞因子的增加，其中Ipilimumab 诱导的结肠炎患者可发现白细胞介素-17水平异常升高；4）由于正常组织表达的细胞毒T 淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）与CTLA-4 抗体直接结合，可增强补体介导的炎症反应，如垂体炎的发生[13]。该患者发生Atezolizumab 导致的多器官irAEs，发生机制可能与免疫细胞浸润正常肝、肺、胰腺组织有关，具体原因及机制尚有待进一步探究。Liudahl等[14]学者研究显示B 细胞的变化与ICB 治疗后irAEs 发生有关，提示循环B细胞的变化可作为irAEs风险预测的独特免疫生物标志物，即在使用ICB时通过测定循环B细胞以提前预测irAEs发生的可能，进而规避irAEs风险。

2.3 临床建议

目前PD-1/PD-L1免疫治疗多应用于肿瘤的治疗，但由于ICB 引起的irAEs 可涉及多个系统，并可迅速发展甚至导致死亡，因此临床医务人员应重视irAEs。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。轻度的irAEs，无需停止ICB的治疗，给予对症处理即可。对于严重的irAEs，需永久停用ICB，并使用糖皮质激素等免疫抑制剂进行治疗。同时需警惕ICB irAEs的延迟效应，即停用后，irAEs 仍可能出现。治疗期间及治疗后需定期监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、胸部X 线等，若出现任何异常应及时停用并给予对症治疗，以避免疾病的进一步恶化。