万古霉素致患儿发热性中性粒细胞减少案例分析

程刚英，马 钊，姜 茜，周 庆，邓艾平（.华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院药学部，湖北 武汉 43004；.华中

科技大学同济医学院附属武汉中心医院神经外科，湖北 武汉 430014）

1 临床资料

患儿，女性，10岁，体质量35 kg。因“右侧面部及颈部局部抽搐1 个月余”于2017 年7 月11 日入院。患儿于1 个月前开始出现右侧面部及颈部局部抽搐，发作时意识不清，持续约10 s 自行缓解，无恶心、呕吐，无明显肢体活动障碍，无大小便失禁。行头部MRI 示左侧颞枕叶占位性病变，门诊以“颅内占位性病变”收入我院神经外科。自发病以来患儿精神饮食睡眠欠佳，大小便正常，体力下降，体重无明显变化。平素健康状况一般。无食物药物过敏史、无传染病史及疫区生活史。无预防接种史、手术外伤史及输血史。入院查体无异常。

入院后给予丙戊酸钠（0.4 g，q 12 h，ivgtt）。2017 年7 月18 日（入院第7 天，D7）行颅内占位性病变切除术，术前半小时给予头孢曲松（1 g，q 12 h，ivgtt）。术后病理结果示（左侧枕叶）弥漫性胶质瘤，非特指（WHO Ⅱ级）。形态学上考虑为少突星形细胞瘤，鉴于IDH1-R132H 染色阴性，弥漫性星形细胞瘤-IDH1 野生型可能性大。免疫组化GFAP、S-100、Olig-2（+），P53、IDH1-R132H（-），CD34 显示小血管增生，Ki-67 Li 1%。术后第2 日（D9）拔除头部引流管，停用头孢曲松。术后第13 日（D20）患儿出现高热，Tmax40 ℃，血常规提示白细胞计数17.00×109·L-1[参考值：（3.5 ～ 9.5）×109·L-1]，中性粒细胞计数9.51×109·L-1[参考值：（2 ～ 7.5）×109·L-1]，腰穿提示脑脊液浑浊，脑脊液压力200 mm H2O（参考值40 ～ 100 mm H2O），细胞总数9 640.00×106·L-1、白细胞计数9 640.00×106·L-1，脑脊液葡萄糖0.53 mmoL·L-1，考虑中枢感染，给予美罗培南、万古霉素抗感染治疗，治疗4 d 后患者体温、血常规恢复正常，治疗一周后（D27）复查脑脊液转为清亮，脑脊液白细胞计数98.00×106·L-1明显下降，脑脊液葡萄糖2.68 mmol·L-1恢复正常。术后第22 日（D29）患儿无明显诱因下再次出现发热，Tmax39.8 ℃，胸背部皮肤布满红色皮疹，无瘙痒， 入院第32 天患儿皮疹消退，仍发热，复查血常规白细胞计数1.82×109·L-1，中性粒细胞计数1.00×109·L-1，术后第22 日至27 日患儿每日发热，Tmax40 ℃，精神稍差，发热时无寒战、无尿频尿急、无咳嗽咳痰，体温给予对症处理可降至正常。临床药师会诊考虑万古霉素导致发热性中性粒细胞减少可能性较大，建议停用万古霉素，医师采纳建议停用万古霉素单用美罗培南。术后第27 日（D34）复查脑脊液完全恢复正常，骨穿外周血细胞形态及白细胞分类、网织红细胞计数无异常，复查结核感染T 细胞检测、结核杆菌抗体、呼吸道病毒基本正常。治疗期间多次血培养、脑脊液培养均阴性。停用万古霉素48 h（D35）体温正常，复查血常规提示白细胞计数8.24×109·L-1，遂停用美罗培南。观察一周后患儿未再发热办理出院，一个月后来院复诊无特殊。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据2009 HHS/NIH/NCI 常见不良反应术语评定标准（CTCAE）4.0.3版，该患儿符合发热性中性粒细胞减少的标准[定义为中性粒细胞绝对数值不足1000·mm-3，伴随体温＞ 38.3 ℃或者温度持续≥38 ℃ 超过1 h]。某些疾病、药物均可引起发热性中性粒细胞减少，药源性因素为排他性诊断，因此首先需排除疾病本身的影响，其中感染引起发热伴随中性粒细胞减少最常见。该患儿术后第13 日出现颅内感染，治疗4 d后体温、血常规、脑脊液生化基本恢复正常，提示颅内感染得以控制，且患儿无其它阳性定位体征，其他部位感染不考虑。因此患儿再次出现高热、皮疹伴外周血中性粒细胞计数下降与感染无关。

引起中性粒细胞减少的常见药物包括非甾体抗炎药、抗菌药物、抗精神病药、抗恶性肿瘤药、抗结核药等[1]。该患儿用药相对简单，发生不良反应时丙戊酸钠和头孢曲松分别已经停用一周以上，基本可以排除丙戊酸钠和头孢曲松的影响。万古霉素为糖肽类抗菌药物，影响细胞壁的合成发挥抗菌作用，对革兰阳性球菌具有强大抗菌活性，静脉用于治疗严重革兰阳性球菌感染。该药输注过快可引起组胺释放导致红人综合征，5%患儿可发生超敏反应，包括皮疹、发热、寒战和类过敏反应、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、脉管炎等。可逆性中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多以及罕见的血小板减少和粒细胞缺乏也有报道[2]。成人在接受25 g或更换多总剂量治疗时中性粒细胞减少更常见[3]。万古霉素导致发热性中性粒细胞减少较罕见，仅有2篇相关文献报道，停药后恢复正常[4-5]。其中一篇[4]监测万古霉素血药浓度发现万古霉素体内蓄积，浓度较高。万古霉素在不同人群中的药物代谢动力学行为差异较大，万古霉素浓度过低时，可能会导致细菌产生耐药，引起治疗失败，而浓度过高时，可能会引起耳、肾毒性，且给药方案下的PK/PD参数AUC0～24h/MIC ≥ 400 与其临床疗效密切相关[2]。与成年人差异明显，儿童由于细胞外液所占体液比值大，肾脏发育尚未成熟，使得万古霉素在该亚群体中分布容积增大，血浆清除率降低，个体差异更大[6]。该患儿发生不良反应时使用总剂量13 g，由于未开展治疗药物浓度监测，无法获知该患儿体内万古霉素蓄积产生剂量与不良反应的相关性。

美罗培南是碳青霉烯类广谱β-内酰胺类抗菌药物，与青霉素不同的是五元环不饱和，含碳原子而不是硫原子。不良反应类似于其他β-内酰胺类。可发生皮疹、发热等反应，剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症也有报道。大剂量使用β-内酰胺类可出现中性粒细胞减少症，该病可同时并发发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多[2]。

该患儿停用万古霉素2 d、继续使用美罗培南体温恢复正常，复查血常规白细胞计数恢复正常。根据国际常用的不良反应评分法Naranjo评分，万古霉素、美罗培南与不良反应相关性评分分别为6分、5分，均为极有可能。根据我国ADR 因果关系准则（简称卫生部评定法），发热性中性粒细胞减少与使用万古霉素和美罗培南有明确的时间关联性，且符合该药已知的不良反应类型，停用万古霉素后体温正常、外周血白细胞计数恢复正常，上述反应不可用并用药物的作用、患者病情的进展及其它治疗来解释，因此判定与万古霉素很可能相关、美罗培南可能相关。上述两种药物无法排除，药师考虑患儿颅内感染基本得以控制，目前无明确病原学依据，万古霉素抗菌谱较窄，建议停用万古霉素，监测感染指标的变化。停药2 d后患儿体温、白细胞计数恢复正常。万古霉素停药后48 h内患儿仍发热，考虑停用药物后体内仍有万古霉素残留未代谢，药物仍然在发挥作用，体温正常后才停用美罗培南，因此药师考虑万古霉素可能性更大。

2.2 临床建议

抗菌药物相关的发热性中性粒细胞减少因发生在感染性疾病治疗过程中，临床常难以诊断。建议临床对于长期使用万古霉素的患者在连续用药1周后需定期复查血常规，同时密切监测血药浓度, 一旦发现不良反应应减少万古霉素剂量或停药。对于病程中感染逐渐控制再次出现发热、尤其是合并皮疹、中性粒细胞减少的患儿应警惕发热性中性粒细胞减少或药物热的可能，不要盲目更换更高级别的抗菌药物或者延长抗菌药物的使用疗程。对于儿童患儿，由于不同年龄段儿童的体质量及发育存在较大差异，万古霉素个体差异较大，且不良反应呈剂量相关性[2]，因此应在血药浓度监测下进行万古霉素剂量调整。