复方甘草酸单铵S致高血压1例

王金明，申昌龙，董德强，魏 静，周雪峰，夏修远，曹明雪（.浙江省台州学院医学院附属市立医院药剂科，浙江 台州 8000；.吉林省延边中医医院延吉市中医医院肝胆脾胃科，吉林 延吉 000；.吉林省德惠市人民医院感染性疾病科，吉林 德惠 000；.解放军0医院药学部，北京 0009）

1 临床资料

患者，女性，68 岁，因“发热伴寒战、食欲减退、腹胀10 余天”入院。既往糖尿病史17 年余，应用盐酸二甲双胍片、西格列汀片、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液25R 等控制血糖不佳；5 年前因胆囊息肉行胆囊切除术；否认高血压、冠心病等病史，否认药物、食物过敏史。入院查体：T 38.5 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 127/68 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），体质量85 kg，腹部胀痛，胆囊已切除，余未见异常。实验室检查：WBC 9.96×109·L-1，中性粒细胞百分比76.60%，PLT 477×109·L-1，CRP 127.4 mg·L-1，PCT 29.22 ng·mL-1；天门冬氨酸氨基转移酶118 U·L-1、丙氨酸氨基转移酶65 U·L-1、直接胆红素20.8 μmol·L-1、总胆红素30.0 μmol·L-1；葡萄糖9.30 mmol·L-1、糖化血红蛋白10.9%。腹部B 超、CT 检查示肝脏占位。诊断：肝脓肿；2型糖尿病；胆囊切除术后。入院后给予盐酸二甲双胍片（0.5 g，qd）、西格列汀片（100 mg，qd）口服，精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液25R（早餐前26 u，晚餐前16 u）皮下注射控制血糖；复方甘草酸单铵S 注射液（吉林百年汉克制药有限公司，规格：2 mL，批号：18051211）20 mL、胰岛素注射液2 u加入5%葡萄糖注射液100 mL，qd，静脉滴注保肝降酶；注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g + 0.9%氯化钠注射液100 mL，q 12 h，静脉滴注抗感染治疗。入院第5天，依次静脉滴注注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠和复方甘草酸单铵S注射液，患者输注完毕后约2 h 出现面部发红、头痛、心慌等症状。查体：BP 186/110 mm Hg，HR 98次·min-1，余未见异常。给予口服硝苯地平片20 mg，约30 min后患者临床症状缓解，BP 120/78 mm Hg；医嘱停用复方甘草酸单铵S注射液，其他治疗维持不变。直至患者肝脓肿好转出院，未再出现血压升高。

2 讨论

2.1 复方甘草酸单铵S与血压升高的关联性评价

患者在静脉滴注复方甘草酸单铵S注射液后出现血压升高，根据国家ADR 中心制定的关联性评价标准[1]进行判定，具体如下：①存在合理的时间关系。患者既往无高血压史，复方甘草酸单铵S 治疗第5 天出现血压升高。②该反应具有发生的理论基础。复方甘草酸单铵S药品说明书中记载有血压升高的不良反应，而且高血压、心衰等患者禁用。以往文献[2]报道，复方甘草酸单按S 可引起高血压或原血压升高，发生率为5.l%。③停用复方甘草酸单铵S 对症治疗后患者临床症状好转。④患者停药后未再次使用复方甘草酸单铵S注射液。⑤患者出现血压升高时，患者肝脓肿、糖尿病病情基本稳定，因此排除原发疾病的影响。同期使用的药物哌拉西林钠他唑巴坦钠属于青霉素类抗菌药物，常见不良反应是皮疹等过敏反应[3]；降血糖药物常见不良反应为低血糖；且停用复方甘草酸单铵S注射液继续使用其他药物时，未再发生该不良反应，因此可排除其他药物的影响。综上所述，复方甘草酸单铵S与血压升高的关联性评价为“很可能”。

2.2 复方甘草酸单铵S引起血压升高的机制

复方甘草酸单铵S 是由甘草酸单铵S、甘氨酸、半胱氨酸组成的一种复方制剂，其中甘草酸单铵S属于甘草酸制剂，对肝脏固醇代谢酶的亲和力较强，可以阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，表现出明显的皮质激素样作用，比如抗炎、抗过敏及保护膜结构等[4-5]。该药说明书记载可引起血压升高、假性醛固酮症、低钾血症、水钠潴留等不良反应，高血压、心衰、醛固酮症等患者禁用。甘草酸制剂引起高血压的作用机制一般认为是甘草酸类药物化学结构与肾上腺皮质激素相似，产生盐皮质激素样作用，从而引起假性醛固酮增多症，表现为血压升高、水钠潴留、血钾下降等[6-7]。另外，甘草酸制剂还可抑制环氧化酶和脂氧合酶的活性，从而抑制前列腺素合成，还可抑制组胺的合成与释放；由于减少了舒张血管的活性物质，血管阻力增加导致血压升高[8]。

2.3 高血糖对发生血压升高的影响

本例患者有较长糖尿病史，且血糖控制不佳。糖尿病患者常处于高血糖、高血脂状态，血液黏稠度高，血管弹性和脂类代谢大大下降，易导致动脉硬化等心脑血管疾病的发生。糖尿病与高血压有着共同的发病基础，两者之间关系密切，互为危险因素[9]。糖代谢紊乱、胰岛素抵抗等可促进血管内皮损伤和重塑，加速动脉和全身小动脉的硬化，增加了外周阻力，导致血压升高。而且高血糖还会使血容量增加，肾脏超负荷，水钠潴留，引起血压升高[10]。因此，对于糖尿病患者特别是血糖控制不佳时应慎用甘草酸制剂。

2.4 干预措施和临床建议

2.4.1 治疗措施 临床使用复方甘草酸单铵S若出现轻度不良反应，一般无需治疗，停药后可自行恢复。若出现严重高血压、水钠潴留、低血钾等情况，应给予相应降压、补钾等对症处理。若血压仍控制不佳，可联用利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等降压药物[8]。本例患者在出现血压升高时，临床药师建议给予硝苯地平片口服对症处理，医师采纳建议并取得良好的治疗效果。

2.4.2 临床建议 建议临床在使用复方甘草酸单铵S前要充分询问既往史，严格把握适应证，高血压、心衰等患者避免使用；治疗过程中应定期监测血压、血清钾、钠浓度。建议患者低钠饮食，以纠正电解质紊乱和防止高血压的发生。对于糖尿病患者应严格控制血糖，在血糖控制不佳时应慎用复方甘草酸单铵S。