多原发恶性肿瘤临床特点及发病机制的研究进展

陈学燕，李利亚

（1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

多原发恶性肿瘤 （multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）指同一患者体内一个或者多个器官、组织同时或先后发生2 种或2 种以上的原发恶性肿瘤，又称为多原发癌、重复癌等。 随着恶性肿瘤诊疗水平的提高及患者生存期的延长，MPMNs 的临床报道日益增多，严重影响患者的生存及生活质量。 MPMNs 在临床诊疗中容易被误诊为恶性肿瘤的复发或转移而影响治疗方案的选择及延误最佳的诊疗时机。 警惕MPMNs 的可能性及加强鉴别诊疗并制定最佳的治疗计划是十分有必要的。本文通过国内外文献对MPMNs 的临床研究进行综合分析，探讨其诊断、病因、好发部位、临床治疗及预后等，以期为临床恶性肿瘤诊疗提供参考。

1 诊断标准

MPMNs 的诊断在国际上存在诸多分歧，最早诊断标准于1932 年由Warren 提出和Gates 修改：每种肿瘤须经组织细胞学证实为恶性肿瘤并有其独特的病理形态；必须排除互相转移的可能性；肿瘤发生在不同部位，两者不相互连续。但临床工作中会发现在同一器官的不同部位或同一部位但病理证实为不同病理形态的肿瘤，针对这类肿瘤有学者认为也应该属于多原发癌 （multiple primary cancers，MPCs）的范畴。 还有学者认为即使原发灶切除尽净，若紧邻上皮接受了同样的致癌因子刺激而发生癌变，原癌灶还可出现新原发癌，所以不能将部位各异列为诊断的绝对标谁。 2005 年，国际工作组在以上标准增加了如果发生在相同器官或在成对器官中组织来源相同，则不属于多原发癌。 Moertel 根据MPCs 出现的时间顺序不同，将其分为同时性和异时性多原发癌，≥2 种的恶性肿瘤先后发生的时间间隔≤6 个月为同时性原发癌 （synchronous carcinoma，SC）；>6 个 月 的 则 为 异 时 性 原 发 癌（metachronous carcinoma，MC）。

2 发病时间

受时间、地域、环境因素、诊疗水平等的影响，关于MPMNs 的发病率及第一原发癌与重复癌的间隔时间报道不一。 第一原发癌和重复癌的间距为2 个月～45 年不等。其中重复癌的发病高峰集中于第一原发癌5～10 年内[1，2]。Amer[3]的研究显示肿瘤的好发年龄为60～69 岁。 其他大量临床回顾性研究也指出70 岁左右是MPMNs 的高发人群，该年龄段的肿瘤患者应警惕多原发肿瘤的存在。

3 发病部位

多原发癌因致病因素、地域、种族、性别、年龄等的不同而呈现出不同的规律，好发部位也各异。 研究[4，5]报道，胃、大肠、食管、乳腺、呼吸系统是多原发癌常见的好发部位。 Naik[6]对印度马尔瓦地区的MPMNS 患者统计指出，头颈部及乳腺恶性肿瘤患者中重复癌的发病率最高，第二原发癌以头颈部、消化系统、乳腺常见。Utada 等[7]研究总结首发癌主要是食管癌、喉癌，其次为卵巢癌、下咽/口咽癌等；第二原发癌常见部位为甲状腺、食道，其次为乳腺、结肠。其中口咽癌与食管癌之间密切相关。 Fujita 等[8]的研究表明，首发癌为非小细胞肺癌的患者好发胃肠道肿瘤。 笔者通过对既往文献的综合分析发现第一癌和二、三重癌均以消化系统最常见，其次是泌尿生殖系统、呼吸系统、成对器官、头颈部，其中男性患者以呼吸系统癌和前列腺癌较常见，女性患者中以乳腺癌及妇科系统癌（卵巢、子宫）较常见。 女性由于雌激素等内分泌因素的不同，在与激素作用靶点相关的部位又会呈现出其特有的规律。 在胚胎起源上，子宫、卵巢、输卵管上皮起源相同，可同时或先后发生多原发癌。 子宫内膜、卵巢、乳腺、甲状腺在激素代谢通路上存在某些共性而有相互作用发生MPCs 的潜能[9]。

关于MPMNs 发病部位的理论分析提出了 “多中心起源”及“区域癌化（field cancerization）”[10]理论，且这2 个理论是互为因果的关系。“多中心起源”理论本身就是由临床MPMNs 的发现而提出的，该理论认为在人类癌变过程中，致癌因素不单单只作用于单个或少数细胞，而是作用于致癌因子刺激的整个上皮区，使该区域组织与肿瘤相关的基因发生不同程度的异常，从而形成一些易发生癌肿的敏感区，由于不同类型组织细胞敏感性及致癌因子刺激性强弱本身的不同，受同种刺激的上皮组织发生癌变会有时间先后的差异从而产生MPMNs[11]。根据此理论，食管MPC 的发病过程可以理解为，食管全程是一个处于癌化的不同阶段的整体区域组织，当各种致病因素不断累积到一定阶段，在食管的不同部位便会先后或同时出现一个或多个癌灶，遗传因子上可见不同的癌灶表现为同一种肿瘤因子的改变[12]。 随着分子生物技术的不断发展，对癌前病变克隆的分析有助于发现预测疾病进展的分子标志物，可以通过分子标志物对癌变高风险人群进行预测和筛查。

4 病因分析

4.1 不良饮食起居

吸烟、饮酒、亚硝胺类食物等是多种肿瘤的危险因素，这些共同致病因素可长期作用于人体，使被刺激区域组织处于癌化的不同阶段，当致病因子累积到一定程度则引起多个部位和区域发生癌变而导致MPMNs。Braisch[13]的研究直接证明吸烟与MPCs 的发生有密切的关系。 吸烟可降低NK 的活性，从而导致机体对癌细胞生长的监控、杀伤和清除功能。 奥婷等[14]通过对肺癌合并其他原发恶性肿瘤55例患者进行研究发现吸烟患者比例较高（37/55，67.27%），肺癌先发组吸烟比例 （87.5%） 明显高于其他肿瘤先发组（58.97%）（P＜0.05）。 Utada 等[15]通过对长崎县癌症登记处14167 个MPMNs 患者随访观察发现吸烟，饮酒和激素状态是其共同风险因素。另外，紧张焦虑的生活情绪、生活作息不规律、熬夜、长期大量饮酒、高脂肪及低纤维饮食、糖尿病等不良刺激因子均是MPCs 的潜在危险因素。

4.2 机体易感性

肿瘤患者对恐惧、疲劳、不良情绪、感染等环境刺激的适应性差，加之患者内环境稳定机制紊乱，免疫功能低下，增加了再次罹患肿瘤的机会。 研究表明，癌症患者再次的机会高于健康人群的11 倍，约1%～10%的癌肿患者可能再次发生新癌肿[16]。 根据最近的一篇关于乳腺癌多原发癌的Meta 分析文章中指出女性患者在患乳腺癌后，其患第二原发癌的概率较正常人群高17%[17]。

4.3 放化疗等治疗因素

癌症治疗本身（放疗，化疗药物如烷化剂、拓扑异构酶II 抑制剂）即可以导致新癌肿的发生。 放疗辐射致癌的研究是毋庸置疑的，并制定了相应的辐射致癌诊断标准。 日本广岛、 长崎关于放疗诱发第二癌瘤的报道屡见不鲜。Masoud 等[18]通过对大鼠盆腔的远端照射及肺组织的直接照射均表明放射线能诱发肺组织的氧化损伤，导致SOD活性显著降低，从而增加基因组的不稳定性，引发长期癌症幸存者罹患原发肺癌的风险。Trine 等[19]通过对原发性乳腺癌后245575 例受放疗的妇女和277164 例未受照射妇女第二次非乳腺癌风险的队列研究发现，受照射的患者第二次非乳腺癌的风险总体增加，对于受照射的患者，包括肺癌、食道癌、甲状腺癌和结缔组织在内的第二种癌症的发病率，随着时间的推移逐渐增加，在乳腺癌诊断后10～15 年达到峰值。 放射治疗的部位内发生第二癌瘤的机会比对照组要高，宫颈癌放疗后宫体癌发生率是对照组的8倍，结肠癌发生率比对照组要高4 倍，口腔、口咽癌照射区域内第二癌肿的发生率比对照组高20 倍，放疗导致的实体瘤包括肺癌、骨癌、食管癌、甲状腺癌、放疗相邻部位的恶性肿瘤等[20]。 化疗后发生第二原发肿瘤是在1970 由凯尔等人报道，描述了多发性骨髓瘤治疗后引起急性髓系白血病（AML）的情况。 如今已知拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，蒽环类药物、烷化剂、丝裂霉素、阿霉素等化疗药物本身有存在着不同程度的促癌作用。 另一方面，癌症患者在长期化疗的同时需要进行进行大剂量激素预处理，二者都会直接削弱人体免疫机制而不能有效地抑制其他器官组织发生癌变。然而，我们对化疗所致实体肿瘤的认识是有限的，需要临床深入探讨研究。

4.4 内分泌因素

临床研究已经证实，乳腺癌术后患者服用三苯氧胺（TAM） 内分泌治疗后会对乳腺以外的其他组织和器官会产生弱雌激素样作用，尤其对绝经后雌激素水平较低的患者，从而导致子宫内膜发生息肉、增生、癌变等病变[21]。 临床中乳腺癌患者治疗后合并卵巢癌或者卵巢癌患者出现乳腺癌的病例并不罕见，可理解为乳腺、子宫内膜、卵巢同为性激素敏感器官，接受着同一种致癌因子的刺激而存在发生MPCs 的隐患。 无独有偶，临床上女性恶性肿瘤合并甲状腺癌的病例日益增多，研究发现[22，23]，雌激素受体（ER）在甲状腺癌细胞中的表达明显升高，认为ER 能通过ERK 途径促进甲状腺癌细胞的增生，碘和甲状腺激素可分别通过作用于相应的信号传导通路而对甲状腺和乳腺多原发癌的发生起到一定的作用，甲状腺癌和乳腺癌在性激素、碘的吸收、甲状腺激素等方面，存在着一定的共通点而与MPCs 相关。 可以理解为子宫、卵巢、乳腺和甲状腺同受下丘脑- 垂体内分泌轴的控制而存在多原发癌的潜能。

4.5 基因和遗传因素

遗传因素及基因缺陷：所谓癌的遗传实质上是易感性的遗传，并非疾病本身的遗传。肿瘤与从根本上说，癌症是细胞水平上的一种遗传性紊乱，是一种基因性疾病。 分子遗传学研究为癌基因的遗传提供了证据。其中抑癌基因失活对MPMNs 的发生尤为关键，研究认为有密切相关性的基因有P53、BRCA1、BRCA2、PTEN、APC、P16 等。其中P53基因是目前研究最深入的癌症基因，P53 突变导致的细胞周期与细胞凋亡失控是绝大多数恶性肿瘤产生的重要机制之一。吸烟等致癌因子的持续存在使P53 等位基因中的一个位点首先发生突变，使大多存在P53 基因突变的组织都存在癌变的潜质，当等位基因都突变或者杂合突变导致细胞增殖、凋亡失控时即可导致的癌症的发生[24]。PTEN 基因是继p53 基因之后发现的又一在肿瘤中缺失和突变率最高的抑癌基因。 在细胞的生长、凋亡、迁移、信号传递等方面起着重要的调控作用。 Bubien 等[25]研究发现高登综合征（CS）患者是由于PTEN 基因突变导致的常染色体显性遗传病，此类患者常合并甲状腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌。随着基因检测技术的发展，MPMNs 的发病机制在基因层面上有大量突破，如BRCA1-2 基因的突变，ALDH2 基因的失活、微卫星不稳定性等[26]。 这为我们研究MPMNs 的发病机制及诊断提供了新的方向。

4.6 其他因素

环境污染、辐射环境等理化因素，如城市化、工业化的发展、大气污染、职业暴露、病毒、细菌感染等。

5 诊疗与预后分析

MPMNs 的预后受各个癌灶间隔时间、病理类型、所累及的器官、恶性程度及临床治疗等因素的综合影响。 大量研究指出，发病间期是影响预后的重要因素，各原发癌间隔时间越长，预后越好，而且许多重复癌的发病时间恰好是第一原发癌易复发转移的时间，这就更增加了诊断的不确定性和治疗的复杂性。预后更取决于各原发病本身的恶性程度以及机体的一般状况。 在治疗方面，多原发癌与肿瘤复发转移的治疗原则完全不同，临床上一旦出现肿瘤的复发转移多采用姑息性治疗，往往预后较差；而MPCs 则提倡按照癌灶各自的病理类型、临床分期等尽可能采用根治性治疗，其治疗措施及治疗效果不受第一原发灶的影响。 MPCs 诊疗的关键是早发现、早鉴别、早治疗。 内镜、B超、肿瘤标志物、X 片或CT 等常规检查是发现肿瘤的重要方法。而对肿瘤患者的定期全面复查及发现新癌灶之后的鉴别诊断及穿刺病理活检是治疗的重要原则。 近年来，具有全身扫描功能的PET-CT 在发现新癌灶及观察病情进展方面具有很高的灵敏度，可使肿瘤患者的多个癌灶第同时显像，对多原发癌的诊断具有重要意义[27]。 总之，MPMNs诊疗的关键是能否尽快确诊并积极治疗其它非复发转移性癌灶。 对有机会手术的第二、三癌患者，应根据肿瘤类型、病理、部位等像治疗首发癌那样行根治性手术切除；对无法手术者，应积极给予化疗、放疗、分子靶向治疗、生物治疗、中药、姑息治疗、生活方式干预等综合治疗手段改善生活质量，尽可能延长生存期[28]。

6 讨论与展望

通过对多原发恶性肿瘤的临床综合分析，可以预估发展第二原发癌的风险及高风险时期，同时也能观察到一些共同风险因素，如吸烟，饮酒和激素状态等，为临床预防提供思路和参考。 在诊断方面，出现重复癌的高风险时期同时也是恶性肿瘤易复发转移的时期，大多数MPMNs 可以明确诊断，但对于病理类型相同或者距离较近的多个癌灶需要加强鉴别，相同病理类型的肿瘤难以鉴别时，应从免疫组织化学或肿瘤分子生物学水平进行鉴别，排除第二癌灶为先证癌浸润和转移困难时，应依据病理组织检查或借助手术、病理、癌基因测定等手段综合鉴别。 对于MPMNs的诊断标准需要通过加强临床重视和研究进一步修订和完善；在治疗方面，多个原发癌并存时，对于化疗方案的综合选择及放射治疗的区域定位有待进一步研究，与区域癌变相关的分子标志物的发现能对多原发癌的早期发现、靶向分子干预及肿瘤预防具有深远的影响。