益气活血中成药提高冠心病病人运动耐量的研究进展

，，，，

冠心病(coronary heart disease，CHD)发病人数逐年增多，其防治受到人们的重视。基于辨证论治的中医特色，以益气活血法治疗冠心病显示出良好的前景。运动耐量是冠心病治疗过程中一项可靠的预后评估指标，对于冠心病的康复治疗具有重要的意义。益气活血法治疗冠心病效果良好，口服中成药养心氏片组方从阴阳气血平衡的角度，可一药多靶点、多药同靶点治疗冠心病，并能有效提高病人运动耐量。现从理论依据、研究现状、组方分析、临床证据等方面对益气活血中成药提高冠心病病人运动耐量的作用价值综述如下。

1 冠心病流行病学及治疗现状

1.1 冠心病流行病学 冠心病是由于冠状动脉粥样硬化从而导致血管狭窄堵塞，或是由于冠状动脉血管痉挛而致心肌缺血缺氧导致心脏病发作的一种非传染性慢性病。随着社会经济的发展和人们生活水平的改善，冠心病发病率和死亡率不断增加。而且目前我国老龄化进程加快，心血管病患病率逐渐升高[1]。在地区差异方面，我国冠心病发病率和危险因素呈“北高南低”的分布特征[2]，近年来，农村人口死亡率反超城市人口[3]，而发病率和死亡率与危险因素水平明显相关。冠心病发病危险因素包括性别、年龄、家族史、血糖、血脂、血压、吸烟、饮酒、肥胖、缺乏运动等[4-6]。运动缺乏是冠心病的主要危险因素，调查显示，我国16～70岁的民众中，运动人口仅18.3%，65%左右的成年人全年没有参加体育运动，且运动缺乏导致全球12.2%的心肌梗死[7]。为了缓解冠心病危险因素的上升趋势，实施预防并提高运动耐量对降低冠心病发病率和死亡率具有重要意义。

1.2 益气活血中成药治疗冠心病理论依据 冠心病的治疗方法主要分为药物治疗和非药物治疗，非药物治疗包括介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)和手术治疗[即冠状动脉旁路移植术或冠状动脉搭桥术(coronary artery bypass grafting，CABG)][8]；药物治疗除了常见的β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类、抗血小板药物等[9]外，益气活血类中药也是治疗冠心病的重要药物[10]。

中华中医药学会心病分会2017年制定的《冠心病心绞痛常见证型诊断标准量表》[11]，提示病证结合治疗冠心病由于改善症状和预后等优势，已越来越受到关注。临床治疗冠心病多采用《中药新药临床研究指导原则》中的分型标准，将冠心病分为心血瘀阻型、气虚血瘀型、气滞血瘀型、痰阻心脉型、阴寒凝滞型、气阴两虚型、心肾阴虚型、阳气虚衰型8个证型。气虚血瘀是胸痹心痛发病的首要原因，心气的盛衰关系到心脏脉搏的强弱以及气血的运行。根据中医“气血学说”，《灵枢·经脉》：“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流”。心气虚弱，运血无力，会导致血液运输缓慢，运行不畅而造成血瘀。相关研究均显示气虚血瘀证是冠心病最常见的中医证候[12-14]，对于“气虚血瘀型”应注重补气，使气旺力足，推动血液正常运行，则血瘀可除。养心氏片通过恢复心主血、心主脉、心藏神功能治疗冠心病的作用特点，总结提炼出了治疗胸痹心痛“以补为养”“以通为养”“以安为养”的“养心理论”的学术思想。主要学术内涵包括“补气生血，益阴温阳，以补为养，治病求本”“祛瘀化浊，行气止痛，以通为养，标本兼顾”“调补心脾，交通心肾，疏肝解郁，以安为养”。真正具有益气活血，化瘀止痛的功效，用于气虚血瘀所致的胸痹，症见心悸气短、胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见于上述证候者。

2 冠心病心绞痛与运动耐量的关系

冠心病病人由于冠状动脉病变使心肌供血不足，对运动负荷的调节能力明显下降。所以冠心病病人的心功能评估，除了观察心功能分级、左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)变化，一般还应观察运动耐量指标。6 min步行试验(6MWT)已经成为评价病人运动耐量的一种简便可靠、可重复性高的运动试验，逐渐应用于冠心病病人的预后评估。除此之外，传统运动平板试验所测得的代谢当量(metabolite equivalents，METs)也是反映运动耐量的一项指标，METs越大说明其功能状态越好。

2.1 国外运动耐量研究概况 国外对冠心病病人运动耐量的研究主要集中于呼吸方式研究、外部刺激研究以及药物研究。Carvalho等[15]评估了无创通气对心力衰竭病人运动表现的影响，发现无创通气能够对心力衰竭病人产生有益作用，包括增加运动耐量，优化耗氧恢复时间，改善呼吸储备。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)已用于改善充血性心力衰竭(CHF)病人的心肺功能并能减轻肺水肿症状，Wittmer等[16]发现每天使用CPAP治疗2周可以增强肺功能，从而提高慢性心力衰竭病人运动耐量。Groehs等[17]研究认为，功能性电刺激可显著降低肌肉交感神经活动并增加肌肉血流量和肌肉力量，并增加住院心力衰竭病人的运动耐量和生活质量。但是Iliou等[18]发现运动训练之上的电刺激未能改善心力衰竭病人的运动能力。反复的桑拿治疗被称为Waon疗法，Takashi等[19]的研究说明了Waon疗法使左心室射血分数[从(30.4±12.6)%增加到(32.5±12.8)%(P=0.023)]、6 min步行距离[从(337±120)m增加到(379±126)m(P<0.001)]增加，改善了慢性心力衰竭病人的心脏功能以及运动耐量。Munzel等认为除了抗缺血治疗外，有机硝酸季戊四醇四硝酸酯(PETN)具有防止耐受性和内皮功能障碍发展的辅助作用，可以提高冠心病病人运动耐量[20]。Noman等[21]确定了高剂量别嘌呤醇能延长稳定型心绞痛病人的运动能力，使病人平均总运动时间从基线301 s增加到393 s。

2.2 国内运动耐量研究概况 张斯斯等[22]研究了年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)对无氧阈(anaerobic threshold，AT)值下冠心病病人的代谢当量的影响，发现无论男性还是女性AT下的METs均较低，平均3.0～4.5，AT下的METs与年龄、性别、BMI均无关，最终METs与性别无关，但与年龄和BMI呈负相关，提示年长肥胖的冠心病病人更需要提高METs值。杨佩雷等[23]探讨了冠心病病人骨骼肌力量与运动耐量的关系，发现早期左室收缩功能下降可影响骨骼肌力量相关指标，降低运动耐量，如果能够在标准治疗基础上进行运动干预，将使临床预后获益。陈宣兰等[24]通过观察冠心病心力衰竭病人在常规药物治疗下辅以步行运动训练，发现运动组较对照组治疗3个月后左心室射血分数、血浆脑钠肽(BNP)水平和 6 min步行试验有明显改善，说明运动干预是提高运动耐量的方式之一。

目前临床已有多项研究显示，使用化学药物对提高冠心病病人运动耐量也具有一定作用。曲美他嗪作为降低脂肪酸氧化的新型代谢类药物，已被应用于抗心绞痛治疗，研究表明，曲美他嗪对于稳定性劳力型心绞痛、慢性心力衰竭均能提高运动耐量和增加缺血心肌摄糖能力，利用有限的氧产生更多三磷酸腺苷并增加磷脂的合成，使心肌细胞能量最优化[25-26]。丁进等[27]认为辅酶Q10能明显缓解稳定型心绞痛病人的发作次数，改善运动诱发的心肌缺血，提高运动耐量，且与曲美他嗪效果无差异。倪训军[28]用螺内酯联合辛伐他汀治疗舒张性心力衰竭，螺内酯竞争性拮抗醛固酮与受体结合，缓解长期高醛固酮状态引起的水钠潴留、电解质紊乱，心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，最终表现出良好的运动耐量。

在非药物治疗方面，有研究通过增加人体对氧气的利用能力，产生一种新的呼吸疗法即能量呼吸法，发现能量呼吸法治疗前后运动耐量指标较普通吸氧改善显著[29]。王岚等[30]评估了PCI血运重建程度对多支病变冠心病病人运动耐量的影响，入选行PCI术并完成心肺运动试验(cardiopulmonaryexercisetesting，CPET)的冠心病病人，分为完全血运重建(completerevascularization，CR)组和不完全血运重建(incompleterevascularization ICR)组。CR组术后的冠状动脉及重要分支无一处有70%以上狭窄，ICR组则仍遗留70%以上狭窄。发现CR组及ICR 组峰值代谢当量分别为6.1(3.0～11.0)METs及6.3(3.0～9.0)METs，两组比较差异无统计学意义(P=0.919)。说明PCI术血运重建程度对冠心病病人运动耐量影响不大。

3 益气活血中成药提高运动耐量的作用

3.1 益气活血法治疗冠心病的现状 冠心病心绞痛在中医学中属于“胸痹心痛”的范畴，病机为“本虚标实”，本虚主要为气虚，可阴虚、阳虚，根源于肾虚，标实责之血瘀、痰浊、气滞、寒凝，以血瘀多见，常有痰瘀互结。中药及复方制剂治疗冠心病，是通过多部位、多靶点、多层次的整体调节作用机制实现的，而这种作用机制又是通过不同的中药组合而实现的，中药配伍组方治疗冠心病具有重要作用[31]。临床上常用的配伍组方包括益气养阴方药、活血化瘀方药、益气活血方药、涤痰化瘀方药、温阳通络方药[32]，益气活血方药配伍组方多以益气类中药黄芪、党参等，活血类中药丹参、川芎等为主。近年来，益气活血法治疗冠心病在临床和实验研究中取得很大的进展。

3.1.1 现代药理研究 张艳等[33]通过观测益气活血复方对慢性心力衰竭大鼠心肌血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和蛋白激酶C(PKC)介导的信号传导的影响，认为中药益气活血复方可能通过降低AngⅡ水平达到抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)作用，下调PKC水平，影响其传导通路，以此来改善和纠正心力衰竭。张强等[34]对心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠核呼吸因子-1( nu-clear respiratory factor-1，NRF-1)、线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A，mtTFA) mRNA及蛋白表达进行观测。发现益气活血复方可通过激活与心肌能量代谢有关的NRF-1、mtTFA通路，增加线粒体的产能，以此来改善和纠正慢性心力衰竭。柳士博等[35]研究了益气活血复方对家兔颈总动脉球囊损伤模型超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及核转录因子-κB(NF-κB)基因表达的影响，认为益气活血复方能够降低血浆hs-CRP水平，下调 NF-κB基因表达，具有明显的拮抗炎症反应的作用，有利于缓解动脉粥样硬化的发生发展。

3.1.2 临床试验研究 钟伟等[36]认为冠心病病人hs-CRP、一氧化氮(NO)、内皮素 1(ET-1)是冠心病发生的重要预测指标，对稳定型心绞痛病人使用益气活血方联合西药治疗(治疗组)，并以单用西药治疗为对照组，治疗组改善hs-CRP、NO、ET-1优于对照组。张志军[37]观察了益气活血方对气虚血瘀型不稳定型心绞痛病人的治疗效果，以hs-CRP、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)为观察指标，发现益气活血方的疗效与hs-CRP及TNF-α的降低程度具有一定相关性。李郁春等[38]则研究证明益气活血方能够改善稳定型心绞痛PCI术后病人中医证候、心绞痛发生率及持续时间、心电图变化、硝酸甘油停减率等。

3.2 益气活血中药对运动耐量的影响 益气活血中药在提高冠心病心绞痛病人运动耐量方面，具有积极的作用。益气活血中药能够针对冠心病气虚血瘀这一病机，增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧，延长病人的运动时间，提高运动耐量。陈伟涛等[39]对120例气虚血瘀型舒张性心力衰竭病人进行研究，随机分为观察组(常规西药治疗基础上加服益气活血方)和对照组(常规西药治疗)，每组60例。对照组病人治疗 4 周、8 周时中医症状评分、6MWT均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组在加服益气活血方后能够提高病人运动耐量，改善心脏舒张功能，提高生活质量。张艳等[40]研究发现，按1 ∶ 1对气虚血瘀水停型慢性心力衰竭病人 280 例进行分层区组随机对照临床试验。对照组给予常规西药治疗，治疗组在常规西药基础上加用益气活血中药，结果显示治疗组治疗后临床症状改善、6 min 步行距离、明尼苏达心力衰竭生活质量评分均优于对照组(P<0.05)。由此可见，西药基础治疗加服益气活血中药在改善气虚血瘀型慢性心力衰竭病人运动耐量的同时可以显著提高病人的生活质量。周其刚[41]将64例冠心病病人随机分为试验组(32例)和对照组(32例)，试验组在对照组用药基础上加服益气活血汤，结果显示：治疗后试验组运动时间明显长于对照组(P<0.05)，心率与收缩压乘积低于对照组(P<0.05)，METs高于对照组(P<0.05)，提示益气活血汤能够有效提高病人的运动耐量。张艳等[42]研究发现益气活血中药能够改善慢性心力衰竭病人的临床症状，提高运动耐量，改善生活质量。益气活血制剂虽然有很多，但疗效确切的中成药不多，目前治疗仍多以汤剂为主[10]。片剂作为一种质量稳定、贮存方便的剂型，已得到广泛应用。养心氏片作为益气活血的代表，在提高运动耐量方面具有一定优势，在改善病人活动能力、生活质量等各指标维度方面，更具有成本效果及成本效用优势。

3.3 养心氏片组方及成分分析 益气活血中成药治疗冠心病主要作用机制包括改善心功能、抗血小板聚集、保护血管内皮、减轻炎症反应、调脂稳定斑块、增加冠状动脉血流量等[43]，养心氏片的组方在冠心病的治疗中具有整体调节机体阴阳气血平衡的作用。

养心氏片由黄芪、党参、丹参、葛根、淫羊藿、山楂、地黄、当归、黄连、醋延胡索、灵芝、人参、炙甘草13味中药组成。其中人参、黄芪、党参、灵芝、当归6味中药能够大补元气，健脾养心；丹参、延胡索、山楂能够活血化瘀，行气通脉止痛。淫羊藿、黄连能够温肾助阳，补肾滋阴，养血通脉；黄连具有清热泻火，交通心脉之功效；甘草能够益气通脉，缓急止痛，养心安神[44]。13味中药综合起效，具有益气活血、化瘀止痛之功效。

从现代药理研究看，黄芪中的黄芪甲苷、黄芪多糖、黄芪黄酮具有细胞保护作用[45]，研究实践证明党参具有补血、降压的作用[46]，黄芪对免疫系统及机体代谢，抗应激作用强于党参，党参在心血管系统作用更强[47]，黄芪、党参配伍使用具有较好的补气扶正的作用。而当归具有抑制血小板聚集和抗血栓、抗动脉粥样硬化、抗氧化和保护血管内皮细胞的作用[48-49]，丹参中的丹参酮ⅡA、丹参素和丹酚酸可通过多个作用靶点改善血液黏、聚、滞的状态[50]，从而改善血液循环。方中多药还具有抗炎作用，诸药配合，使养心氏片一药多靶点、多药同靶点地实现了益气活血、化瘀止痛的功效。临床研究显示，养心氏片治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛疗效明显，能明显降低内皮素、一氧化氮、C-反应蛋白，且无任何毒副作用[51]，这与养心氏片增强心功能，降低耗氧量；解聚红细胞，改善红细胞柔顺性；预防或延缓动脉粥样硬化形成或发展[52]的药理作用机制相符。

3.4 养心氏片提高运动耐量临床证据

3.4.1 治疗稳定型心绞痛 王海燕等[53]将120例稳定型心绞痛病人随机分为养心氏组与对照组，养心氏组使用养心氏片联合常用西药治疗；对照组采用单独西药治疗。养心氏组临床症状改善总有效率为91.67%，高于对照组的78.33%，差异有统计学意义(P<0.05)，养心氏组治疗后LVEF为(56±6)%，高于对照组的(52±8)%，差异有统计学意义(P<0.05)；养心氏组24 h动态心电图改善总有效率为85%，高于对照组的78%(P<0.05)。鲁卫星等[54]对养心氏片与脑心通胶囊治疗稳定型心绞痛进行了比较效果研究(CER)、药物经济学研究(PER)、安全性监测(ADRM)3R一体化研究，发现养心氏片在缓解病人的心绞痛症状，改善西雅图心绞痛量表各维度、主要临床症状、心绞痛持续时间及临床分级方面的有效性及经济性优于对照药物；在药物经济学成本-效用比较上，90 d观察期内养心氏片在生活质量调整、VAS评分改善方面经济性均优于对照药物。

柴伟利等[55]通过随机分组平行对照研究，比较养心氏片与5-单硝酸异山梨醇酯对女性稳定型心绞痛病人的疗效与耐受性。结果表明养心氏片与5-单硝酸异山梨醇酯均能降低稳定型心绞痛病人心绞痛的发作频度，提高运动能力。与5-单硝酸异山梨醇酯相比，养心氏片治疗6周后，心绞痛发作频度和硝酸甘油消耗量的减少幅度较大，临床症状和常规心电图的总有效率较高，且耐受性良好，推荐女性稳定型心绞痛病人使用。

3.4.2 治疗不稳定型心绞痛 李景扬[56]选取了60例不稳定型心绞痛病人并随机分为治疗组及对照组，在给予扩张血管、抗血小板等常规治疗的基础上，治疗组加用养心氏片。治疗组总有效率93%，对照组总有效率86%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。证明养心氏片能改善不稳定型心绞痛发作次数和持续时间，使心电图的心肌缺血表现明显改善，疗效优于单纯西药组，且不良反应少。刘毅等[57]观察了养心氏联合曲美他嗪治疗冠心病不稳定型心绞痛临床疗效，联合治疗组总有效率为93.33%，常规治疗组总有效率为70.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)，冠心病不稳定型心绞痛病人联合使用养心氏和曲美他嗪可获得满意疗效。

3.4.3 治疗慢性心功能不全 张为等[58]采用分层随机、多中心、阳性药平行对照的临床研究方法，以洛汀新和美托洛尔(倍他乐克)为阳性对照，观察了77例慢性心力衰竭气虚血瘀证病人。发现养心氏治疗后，增加了6情况min步行试验距离(P<0.05)，在乏力、自汗、面色晦暗、舌象等中医症状的改善方面，试验组优于对照组(P<0.05)，且没有使心力衰竭症状加重的副作用，提示养心氏是治疗慢性心力衰竭的有效药物，且能够改善运动耐量。李清[59]认为养心氏片能够明显提高冠心病合并 CHF 的疗效，其机制可能通过改善心功能和血管内皮功能有关，观察组的6 min步行距离相比曲美他嗪对照组明显升高(P<0.01)。

3.4.4 治疗冠状动脉多支病变 丛蓓等[60]评价了养心氏片治疗冠状动脉多支病变心绞痛的疗效，将76例病人随机分为单硝酸异山梨酯片组(对照组)和养心氏联合单硝酸异山梨酯片组(养心氏组)，每组38例，疗程为12周。治疗后，养心氏组心绞痛症状改善总有效率为97.74%，高于对照组的78.95%，差异有统计学意义(P<0.05)；心电图改善总有效率75.0%，高于对照组的63.89%，差异有统计学意义(P<0.05)；养心氏组6 min步行距离为(526±57)m，高于对照组的(481±52)m，差异有统计学意义(P<0.05)。

4 小 结

综上所述，益气活血中成药能够有效提高病人的运动耐量、缓解病情症状、改善生活质量，运动耐量的提高是冠心病病人的心脏康复必要条件。益气活血方通过益气而升阳，气旺则血行，阳盛而瘀散，散结即通络，可减少心绞痛发作次数，改善心电图心肌缺血状况，减少硝酸甘油用量，改善心功能，提高运动耐量。目前，养心氏片正在积极开展大量的药理临床试验，获得循证证据。养心氏片治疗不稳定型心绞痛机制研究证明，养心氏片能够改变冠心病不稳定型心绞痛病人体内的单核细胞表型表达及炎症状态，增加抑炎因子表达，降低促炎因子的表达，进而治疗疾病，同时能够改善冠心病不稳定心绞痛病人病情，改善心绞痛症状发作，改善冠心病不稳定型心绞痛病人焦虑或抑郁状态。

养心氏片作为口服中成药已在临床上使用多年，疗效得到肯定。最近的Meta分析显示，养心氏片能够明显改善临床疗效，对心绞痛症状及心电图改善有一定作用，同时能够提高6 min步行距离[61]。养心氏片对冠心病病人运动耐量影响的随机、双盲、平行对照、多中心临床试验，养心氏片对慢性心力衰竭病人生活质量及运动耐量影响的前瞻性队列对比研究临床试验正在开展。养心氏方中益气药多味，补气的同时滋阴生津安神，具有扶正固气，活血止痛的功效，临床研究发现其能有效改善多种心血管疾病病人的运动耐量，可作为提高冠心病病人心脏康复提高运动耐量的药物。