阿尔茨海默病在感觉皮层神经网络对感觉信息的研究进展

黄笑尘,邱德来,邴艳华*，潘 颖

(1.延边大学 省细胞功能与药理学重点实验室,吉林 延吉133002；2.吉林大学中日联谊医院 妇产科，吉林 长春130033)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，表现为认知与学习记忆功能的不断恶化，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。随着我国经济社会的发展和医疗保障体系的完善，老龄人口日益增多，人口平均年龄不断更新，AD患者成逐年增加趋势，AD防治及相关基础研究受到广泛重视。AD是一种发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，临床表现为认知与学习记忆功能的不断恶化，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。在老年人中，AD是继心血管疾病、恶性肿瘤和脑卒中后的第四位死亡原因。我国目前有AD患者约为600-800万，其中65岁以上老年人AD患病率约3-7%，85岁以上的老年人近30%罹患AD[1,2]。因此，AD成为神经生物学和神经内科学研究的热点和难点，备受学术界关注。

在临床上，AD发病缓慢，表现为进行性认知、学习和记忆功能下降，常伴有情感、人格、行为和精神障碍。AD的发病机制可能为遗传、环境、老龄、代谢等多因素参与作用的结果，但其发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路，迄今尚不完全清楚。在分子水平上，AD主要与Aβ淀粉样蛋白沉积[3]、tau蛋白过磷酸化[4]、氧化应激[5]、钙和金属离子代谢[6]、突触受损[7]、神经营养因子和递质耗竭[8]以及轴突病变和轴突转运障[9]等多种因素有关。其中，突触受损是AD早期的病理变化之一，可以在轻度认知功能损害患者中观察到，主要表现为海马突触数量减少，海马的齿状回尤为明显，并与痴呆的严重程度密切相关[10]。值得注意的是：脑内注射Aβ蛋白可立即诱发突触减少，抑制神经信号的传递和长时程增强的维持，表明Aβ蛋白沉积可能导致突触减少、突触传递与可塑性受损[7]。有研究表明：Aβ蛋白斑块沉积可导致AD患者神经突触数量减少，神经突起营养不良以及树突分支减少，进而降低突触反应能力[11-13]。然而，这种突触损害所导致的突触连接缺陷可能不局限于局部神经元间的相互作用，但可能延伸到广泛的脑活动，例如在非快速眼动睡眠中出现的慢波振荡以及与记忆巩固相关脑区信息整合。在AD模型小鼠大脑皮层、丘脑和海马的慢波活动就有显著异常，这种慢波活动的异常依赖于Aβ蛋白沉积，并与GABA能抑制功能减弱有关[14]。Ulrich[15]报道Aβ蛋白沉积可能通过促进GABAA受体内化，抑制大鼠大脑感觉皮层神经环路GABA能突触传递，进而影响神经环路功能，导致兴奋与抑制性活动失衡。AD导致树突结构的损伤，直接影响AD模型小鼠海马区神经网络的兴奋性，导致突触传递功能异常[16]。另一方面，突触活动又可加速AD模型小鼠Aβ蛋白分泌，而长期减弱突触活动可以降低Aβ蛋白斑块的形成,但加重了AD模型动物的记忆损害[17]，表明神经元活动可以调节Aβ蛋白沉积及其给局部环路造成的危害[18]。

啮齿类大脑左右半球的体表感觉皮层桶状区，又称桶皮层(barrel cortex，BC) 属于啮齿类躯体感觉皮层的一个重要部分，由丘脑皮层轴突束纤维和聚集在周围的星状细胞(stellate cell,SC)、锥体细胞(Pyramidal cell,PC)和中间神经元(interneuron，IN)构成的圆柱状聚集皮层结构单位，形成感觉柱，主要接受来自对侧面部触须的各种感觉输入，参与啮齿类动物认知检测、空间学习和运动探索与协调功能[19]，并可能在感觉运动处理过程中起核心作用[20]。利用在体微量透析手段研究发现AD模型鼠多个脑区的Aβ蛋白沉积程度与神经元活动标志物-乳酸浓度相称，而且，刺激单侧触须可以增加BC区Aβ蛋白分泌，停止刺激单侧触须可显著降低该区域Aβ蛋白水平和乳酸浓度，长期剥夺触须刺激可降低斑块形成和发展速度，表明触须感觉刺激影响BC区Aβ蛋白沉淀和斑块形成[21]。另一方面，AD导致的Aβ蛋白沉积和突触损伤可造成AD模型鼠BC区域触须诱发场电位的异常，出现场电位振幅和空间分布显著增大和神经元自发性活动的同步性变差，提示Aβ蛋白增加和斑块沉积可能会改变群体神经元反应，破坏大规模网络中的神经元同步活动，导致BC神经网络对感觉信息的处理异常[22]，本团队前期研究发现AD小鼠BC锥体细胞自发性动作电位频率、即时频率、动作电位/慢波比值以及慢波振幅较野生型小鼠均显著减少，但慢波变异系数明显增大，提示AD小鼠BC神经环路功能异常，有待于进一步研究。

终上所述，AD导致的Aβ蛋白沉积和突触损伤可造成感觉皮层神经元自发性活动的同步性异常，影响群体神经元对外部感觉刺激的反应，导致感觉皮层神经网络对感觉信息的处理异常，进而加重AD患者的认知与学习记忆障碍，但AD导致感觉皮层功能异常的突触与时空机制尚不清楚，研究成果将为进一步阐明AD发病机制提供一定的实验数据。