鼻部NK/T细胞淋巴瘤继发噬血细胞综合征1例并文献复习

安 乐，杨建征，石 光，于 琼，唐 艳*

(1.吉林大学第二医院 肿瘤血液科，吉林 长春130041；2.吉林大学第二医院 肿瘤放疗科，吉林 长春130041)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HLH)是一种罕见的临床综合征,儿童多发，发病率约为(1-225)/300 000,成人的发病率尚未明确[1]。HLH主要分为两大类，一类是源于家族遗传导致的家族性HLH(FHL)，一般多见于婴幼儿期，大多数患者与常染色体隐性遗传有关；另一类是继发性HLH，一般发生在无任何已知遗传原因或家族史的年龄较大的儿童和成人中[2]。瑞典的一项研究表明成人恶性肿瘤继发的噬血细胞综合征(M-HLH)的发病率约为每年0.36/10万人[3]。Karolinska大学的一项研究发现近几年M-HLH(特别是血液系统恶性肿瘤)的患者较前些年有所增加[4]。在日本的一项研究中，NK/T细胞淋巴瘤相关的M-HLH5年总生存率在所有HLH中最低，约为12%[3-4]。M-HLH在所有类型中预后最差[4]，并且早期缺乏特异的临床症状及体征，极易误诊及漏诊，故早期诊断和有效的治疗尤为重要。由于缺乏大样本或前瞻临床实验，在诊断标准和治疗策略上仍缺乏共识。现报道我院收治的成人鼻部NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征1例，并对相关文献进行复习，从而加强广大医师对本病的认识。

1 临床资料

患者，男，54岁，因颈部及腹股沟多处淋巴结复发并进行性增大10个月，伴发热1个月于2018-06-01入院。患者于2017-08-10因颈部、双侧锁骨上、双侧腹股沟多处淋巴结进行性增大，入院经右侧颈部淋巴结穿刺病理提示：支持NK/T细胞淋巴瘤。免疫组化染色结果：CK(AE1/AE3)(-)、CD2(-)、CD3(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、EBER(+)、Ki67(阳性率 80%)、CD20(-)。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography PET)/CT检查提示：颈部、双侧锁骨上、双侧腹股沟多处淋巴结肿大，最大者位于左侧颈部区，大小约为14 mm×7 mm，部分肿大淋巴结伴FDG代谢轻度增高，最大标准摄取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)为4.0；脾体积约占7个肋单位，SUVmax为4.6。临床诊断为：(鼻前庭)NK/T细胞淋巴瘤复发(ⅢA期)，先后给予smile及GDP方案化疗5个疗程，疗效病情稳定(SD)。2018-05-01患者出现粒细胞缺乏并伴有发热，给予碳烯青霉素类等抗生素抗感染治疗后未见缓解，体温维持在38.9℃左右，提检血培养及胸部CT等暂排除细菌感染导致的体温升高，2018-05-21出院，出院后仍发热同前，口服退热药可暂时缓解，为进一步明确诊治于2018-06-01再次入我院。8年前于我院诊断为：(鼻前庭)NK/T细胞淋巴瘤(IIA期),给予5周期CHOP方案化疗，疗效评估为完全缓解(CR)后规律复查。查体：双侧颈部、颌下及双侧腹股沟可触及多枚肿大淋巴结，左侧耳后淋巴结融合，最大约为 4 cm×3 cm，质韧，活动度差，轻压痛。触及脾大达脐水平。辅助检查：血常规：白细胞计数1.6×109/L，中性粒细胞1.02×109/L,血小板计数33.0×109/L，红细胞计数2.66×1012/L，血红蛋白含量73 g/L；EB病毒抗酸定量检测 3.008×104；铁蛋白>1 500 ng/ml；骨穿提示：骨髓增生活跃，可见噬血现象；NK细胞活性 11.44%；可溶性 CD25>44000；纤维蛋白原测定：0.48 g/L;甘油三酯：2.57 mmol/L。结合2004年噬血细胞综合症诊断标准，病人全部符合，故诊断：噬血细胞综合症、NK/T细胞淋巴瘤(ⅢA期)。给予HLH-94方案(依托泊苷，高剂量地塞米松和鞘内甲氨蝶呤8周)诱导治疗及对症支持治疗，发热症状缓解，但一周后再次出现发热，复查血常规，白细胞计数0.1×109/L，中性粒细胞0×109/L,血小板计数 5×109/L，红细胞计数 1.58×1012/L，血红蛋白含量48 g/L，患者全血细胞减少合并粒细胞缺乏症，肺CT显示炎症给予抗感染治疗后未见好转，患者及家属于2018-07-08放弃治疗办理出院，患者出院后血培养结果回报为屎肠球菌感染。

2 讨论

M-HLH发病时间不固定，可发生于恶性肿瘤诊断或治疗过程中的几乎任何阶段，且其发病机制复杂，故应引起相关学者的重视。M-HLH可能在恶性肿瘤发病时或复发时作为首发症状，可以发生在恶性肿瘤的化疗期间或化疗后不久，也可以发生在恶性肿瘤缓解后[5]。恶性肿瘤继发的HLH发病原因主要有如下三点：①恶性细胞分泌的细胞因子(包括干扰素-γ和白细胞介素-6)促进机体高炎症反应；②化疗诱导免疫抑制引发的感染；③以上两种情况并存(例如发生在伴有感染的恶性肿瘤再激活的患者中)[5]。另外，恶性血液肿瘤的积极治疗也会增加继发性HLH的发生风险[7]。本例患者罹患淋巴瘤数年，复发后给予积极化疗，但由于化疗所致骨髓抑制较重，未能按标准化疗方案及周期进行。此次发病EB病毒滴度明显增高，结合上述，此患者为化疗期间恶性肿瘤及感染共同触发HLH的可能性大。

目前M-HLH的诊断尚无特异性症状、体征或辅助检查。M-HLH的最初表现可能类似于常见的感染、恶性肿瘤、不明原因发热或自身免疫和炎症性疾病。在进一步进展的过程中，典型的临床表现是持续发热，大多患者经抗生素治疗无效，且常伴发肝脾肿大。M-HLH的特征与肿瘤特征之间的重叠使其难以鉴别[8]。本例患者早期表现为持续高热，抗感染治疗后无效，伴有中度脾大，自服退热药后体温短暂缓解后又迅速升高，由于患者是继发于NK/T细胞淋巴瘤，患者又存在体重减轻的表现，故起初考虑诊断为非霍奇金淋巴瘤(ⅢB期)B症状所致，但由于患者存在长期持续发热、抗生素治疗无效、伴有中度脾大，无法排除M-HLH的可能性，请示上级医师后，建议进一步提检血常规、凝血常规、血脂、贫血五项、EB病毒抗酸定量检测、可溶性CD25、骨髓穿刺检查、腹部彩超，结果均为阳性，提示为继发性噬血细胞综合征、NK/T细胞淋巴瘤。患者化疗后出现全血细胞减少，单独依靠临床表现难以区别化疗后骨髓抑制和噬血现象导致的全血细胞减少，行骨穿及噬血细胞综合症的相关检查才得以明确HLH的诊断。因此M-HLH极易误诊或漏诊，故当临床上遇到血液系统恶性肿瘤化疗后出现抗生素难以控制的体温升高，并有持续存在的血细胞减少，一定要及时提检骨穿检查以明确治疗毒性还是活性HLH导致的。

目前，HLH-94方案仍然是M-HLH的常用治疗策略，该方案主要治疗包括用依托泊苷，高剂量地塞米松8周诱导治疗，之后用环孢菌素维持治疗，另外中枢神经系统受累的患者鞘内注射甲氨蝶呤[9]， 患者经过1个月治疗后发热症状缓解考虑嗜血症状得到控制。一周后再次出现体温升高，患者全血细胞减少合并粒细胞缺乏症，肺CT考虑炎症给予头孢类抗感染治疗后未见好转，提检血培养发现屎肠球菌。屎肠球菌是人和动物正常肠道菌群的一部分，当机体接受抗生素的大量使用或存在免疫力低下时，宿主与肠球菌之间出现共生状态失衡，肠球菌由正常寄居部位进入其他组织器官,与此同时，肠球菌还极易形成耐药性。目前对于屎肠球菌的治疗无特效药物，可以选用青霉素、链霉素以及万古霉素等进行治疗[10]。本例患者无抗生素大量使用，而存在化疗药物等所致免疫力低下，因此病人体温再次升高的原因考虑为继发性屎肠球菌感染所致。

本例患者在病情复发及化疗后出现全血细胞减少(Ⅳ骨髓抑制)及发热，临床表现上无特殊的症状及体征，如果没有及时进行骨髓穿刺等相关检查，极易造成漏诊或误诊。对于本例患者我们及时进行了临床诊断并给予了正确治疗，但出现继发屎肠球菌(寄居菌)感染，说明M-HLH的治疗难度大，继发感染等并发症多，提示该病缓解率低，预后差。