药物评价研究及进展

谢婷婷，郭代红（解放军总医院药学部临床药学中心，北京 100853）

提升卫生资源利用效率一直是医药卫生体制改革的重点和难点，而药物评价是促进临床合理用药、有效控制医药费用的重要手段，也是深化医药卫生体制改革要求和国家医保、基本药物管理与遴选的需要，又是医院药品供应目录制定与合理采购的重要方法。按照药品注册管理办法相关规定，国家药监局核发药品批准文号的有效期为5年。在药品批准文号有效期内，申请人应当对药品的安全性、有效性和质量控制情况等进行系统评价，并在有效期届满6个月前申请再注册；未按照规定进行药品不良反应监测的，不予再注册。所以开展药物综合评价的重点是上市后新药，关键是安全性再评价，而作为医药卫生领域工作人员，高效利用工作环境中的大量真实世界证据，基于循证方法开展药物评价能够提供药品风险监控可靠数据，有效提升临床合理用药、保障患者用药安全有效。本文围绕药物评价相关研究与进展述评如下。

1 药物评价的概念及意义

药物评价是指全面、系统收集药物临床研究与使用证据，严格综合评价药物用于疾病预防、治疗过程中的安全性、有效性、经济性和适用性[1]。

1.1 药物安全性及评价

药物安全性是指按规定的适应证、用法用量使用药物后，在人体产生毒副作用的程度[1]。药物安全性评价是指综合评价药物在正常使用情况下的不良事件发生率、严重性、关联强度、因果关系等，旨在全面提供药物安全性信息。其重要性主要体现在：①药物上市前的安全性评价结果是药物上市许可的重要依据；②上市后药物安全性评价结果有助于发现罕见和长期使用后的不良反应，并可监测药物在特殊人群（老年人、儿童、孕妇、严重疾病、特殊类型的疾病患者）使用的安全性。

1.2 药物有效性及评价

药物有效性是指在规定的适应证、用法和用量条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能要求[2]。药物有效性评价是对药物的效能和实际有效性的全面综合评价。其重要性主要体现在：①药物上市前的有效性评价结果是决定药物最终能否成为有效治疗药物的关键指标之一；②药物上市后的有效性评价是评价药物在更广泛人群应用的疗效、长期效应以及影响疗效的因素，是上市前临床研究局限的有效补充；③确认和更新现有药品说明书的适应证或功能主治等内容，验证和评价药物用法、用量；为制定药物治疗方案、遴选或淘汰药品提供证据[3]。

1.3 药物经济性及评价

药物经济性是指使用药品所产生的收益与药品寿命周期成本之比[4]。药物经济性评价是指识别、测量和比较卫生保健系统中与药物治疗相关的干预方案的成本（资源消耗）及其收益（临床的、经济的、人文的收益），评价与药物相关的干预方案或项目的经济性[5-6]。

1.4 药物适用性及评价

药物适用性是指药物对患者的可及、方便[1]。适用性的另一方面是患者的用药依从性问题；因为用药的简繁、频次、不良反应等导致患者擅自终止用药或者间歇性停药，显然也是药物适用性的重要特征。适用性评价通常是在实际用药条件下进行观察和评价。

2 药物评价常用方法

药物评价研究方法依据研究设计的数据来源，主要分为原始研究和二次研究，原始研究又分为试验性研究、观察性研究，二次研究主要为系统评价[7]。

2.1 原始研究

2.1.1 试验性研究 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄规律，目的是确定和评价试验药物的疗效与安全性。按随机方案不同，药物临床试验可分为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）与非随机对照试验[8]；按分组方案不同，可分为交叉试验与平行试验[9]。

2.1.2 观察性研究 观察性研究中，研究者不能主动控制、干预试验，亦不能有效地控制相关偏倚因素对结果的影响，研究结果能够为药物有效性评价提供相关性线索。虽然作为因果推断证据的强度弱于RCT，但可作为无法开展RCT等试验性研究时的替代方案。按是否设立对照，观察性研究可分为分析性研究（如队列研究、病例-对照研究等）与描述性研究（如病例报告、病例系列等）。

队列研究是在“自然状态下”，根据有无使用某药物将研究对象分为暴露组和非暴露组，随访观察两组疾病及预后结果，如发病、治愈、药物反应、生存、死亡等的差异，以验证药物与结局之间有无关联的观察分析方法[10]。当高度怀疑某种药物可能存在某些不良反应时，病例-对照研究是验证其结果切实可行的方法，通过比较病例组和对照组对发生不良反应的药物的暴露率，判断该药是否存在不良反应[11]；但因其纳入样本量大，回忆偏倚大，不适用于研究使用人群较少的药物。病例系列研究是通过收集一段时间内患者用药的相关信息，评价用药情况、临床结局等的一种描述性研究方法[8]，其特点是可以在短时间内收集一定数量的药物治疗病例，研究时间短，研究成本相对较低，节省研究资源；特别是通过描述与药物有关的时间、地点和人群方面的基本分布特征，可为发现药品不良反应、尤其是极严重、罕见的不良反应产生假设，但研究中未设置对照组，无法控制偏倚和混杂因素对结果的影响，其因果关系论证力度较弱。

2.2 二次研究

系统评价是针对某一具体问题，系统全面收集已发表或未发表的相关研究，采用严格的文献评价原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出当前最佳的综合结论[12]。纳入高质量RCT 的系统评价是公认药物有效性评价的最高级别研究证据，也是帮助药师临床决策的最佳证据来源。系统评价适用于下列情况：①当某种药物的多个临床试验显示疗效在程度和方向上不一致或出现冲突时；②当单个试验的样本量均偏小，因检验效能低而不足以得出可靠结论时；③当大规模的临床试验因花费太大、耗时太长，不可能开展时；④当设计新的临床试验，需要了解有效性现状时[12-14]。系统评价具备可纳入研究文献量大、提供的安全性信息丰富等特点，是安全性评价的最佳的选择，尤其适用于发生率较低的不良反应[11]。二次研究的特点是研究时间短、研究成本小，但因基于现有文献，故结果会受现有文献数量和质量的影响。

3 药物评价研究进展及未来趋势

随着医药科技进步，新药不断上市，药物综合评价研究的必要性及其影响日趋受到关注和重视。开展药物评价的重点是上市后新药，关键是安全性再评价，基础性工作是药品不良反应监测，评价水平的提升依靠信息化与人工智能技术。

3.1 不断深化的药品不良反应监测工作

上世纪60年代“反应停事件”成为ADR监测工作的触发点，相关的ADR 被动监测和主动监测也均起步于上世纪60 年代，针对被动监测收集的大量ADR自发报告，已经开展诸多药品风险信号发现的方法学研究，能够有助于更加及时的获知上市后药品风险，进而开展药物评价实证研究，进一步验证风险信号并提供风险管控的科学依据。但主动监测由于监测过程相对繁杂、纳入样本量少且花费巨大，发展步伐较被动监测缓慢的多。而随着信息化时代的到来，利用已有的医疗保健数据库链接相应的监测分析系统，开展基于大数据的信息化主动监测成为可能，并已呈现明显的发展趋势。

3.2 基于信息化与人工智能技术的自动监测研究

有许多国家都在基于信息化技术的主动监测领域进行积极尝试和探索，开展方式及特点也各有不同。目前国际上基于电子医疗数据库信息开展药品风险信号数据挖掘，应用较为成熟的信息化大数据主动监测系统，主要是分布在美国、欧盟的四个大型ADR 主动监测网络，缘起于2008 年美欧近乎同步实施的药品风险管理计划。其中美国为医疗结果观测合作项目（observational medical outcomes partnership，OMOP）、迷你哨点（mini-sentinel，MS），欧盟的探索与理解药品不良反应系统（the exploring and understanding adverse drug reactions，EU-ADR），欧盟协会关于各个治疗领域药品不良反应的药物流行病学研究系统（pharmacoepidemiological research on outcomes of therapeutics by a European consortium，PROTECT）和疫苗不良事件监测沟通系统（vaccine adverse event surveillance and communication，VAESCO）[15-16]。

我国自建立药品不良反应报告和监测制度以来，主要依赖于ADR 自愿上报系统监测药物不良事件。近年来，随着药品安全风险监管重心由信息采集向技术评价转移，国内各医疗及研究机构纷纷借鉴国外主动监测系统研发和应用的经验，致力于开发自己的信息化主动监测系统。然而一些涉及自动监测的研究大多在尝试性文章发表后未再见相关后续报道，难以评价其实际作用。解放军ADR 监测中心近十年来，在充分分析国外药物风险监测研究的技术优势与局限、充分发挥自身优势，借助医院信息化平台优势与人工智能技术进步，在实现全程信息化被动监测基础上，自行研发了基于触发器原理和文本识别技术的“医疗机构ADE 主动监测与智能评估警示系统（active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS）”[17-20]，规范推出了主动监测系统从研发应用、评价反馈、改进完善、再应用的系列操作流程[21]。并将这种借助计算机信息化技术、基于触发器原理和文本信息识别技术、围绕电子医疗数据库，通过连续的预先设定程序收集ADR信息，开展重点药物的ADR 主动监测简称为自动监测。通过与HIS对接围绕电子医疗信息进行深度数据挖掘，结合临床药学团队的专业技能，形成了自发报告收集成库以筛选药品风险信号、自动监测评估验证重点药品风险信号的系统化运转模式，并实现重点药物ADE“止于未动”“预防为主”的临床用药风险预警功能。通过院内ADE 相关的系统性信息化监测技术方法研究与实践，能够在医院药学常规工作、药事管理决策等方面高效快俭的提供准确可信的参考数据，同时也为药学技术人员开展大样本用药人群的真实世界药物风险评价研究提供了高效支撑工具。截至目前郭代红主任研究团队已利用此系统开展了20 余个药物的大样本真实世界安全性评价研究[22-24]，在国内药品风险监测防控技术研究与药品安全性数据评价研究中完成度高，系列性体现突出。而该系统用于实时追踪监测所获得研究结果，进一步验证了该系统对重点监测药物风险较好的预警防范作用[18]。此外自2014 年以来，该系统在不断完善的同时，逐步推广并有组织的开展了分别有5 ～ 8所医院参加的多中心重点药物主动监测研究，证明该系统具有很好的普适性和实际应用价值[25-27]。

3.3 基于自动监测的大样本真实世界药物评价研究

真实世界研究（real world study，RWS）也叫比较效果研究，起源于实用性临床观察试验，是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况的研究。早期由于数据收集、处理等技术层面限制，并未获得广泛应用。随着信息技术的不断进步，及政产学研医共同需求驱动下，RWS得到了快速发展，并逐渐成为药品上市后评价研究的重要方式之一。特别是随着“数据挖掘、关联规则”等大数据分析技术突破，基于大病例数据库的医疗产品风险效益研究以及疾病预防、风险预警等大数据应用研究逐步成为新的研究热点。基于OMOP、MS卓越的工作，2016 年12 月7 日美国会批准通过《21世纪治愈法案》，批准利用真实世界证据（real world evidence，RWE）取代传统临床试验进行扩大适应证的研究，从政策层面肯定了RWS的价值与意义；欧洲卫生技术评估（health technology assessment，HTA）机构，如英、法、德等HTA机构，也已广泛认可RWE在确定新药价值方面的重要性[16]。

RWS研究内容涵盖药品监测与评价（药品上市后安全性监测与评价）、药品监管决策、临床治疗指南和决策、医保政策制定、创新治疗方法研究、临床试验设计支持等；因其基于RWE，对临床相关信息的完整性，数据来源、质量、标准化，样本量，研究设计等有较高的要求。据统计，近年来国际RWS 研究内容热点主要集中在疾病治疗与管理、安全性研究、有效性研究、经济学及社会学研究等。而国内RWS 研究内容热点主要集中在RWS 应用分析、中医药上市后评价、疾病临床特征分析性研究等。2019 年4月3日卫健委发文《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》，要求各级相关单位因地制宜开展药物综合评价工作。鼓励结合基础积累、技术特长和临床用药需求开展药品临床使用的安全性、有效性、经济性等评价。文件指出，各相关单位可根据需要，综合利用药品不良反应监测、药品临床实践“真实世界”数据以及国内外文献等资料，进行药品安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性等定性定量分析。这是国家部门从政策层面释放的信号，将激励并显著的促进基于电子医疗数据库信息开展药品风险信号数据挖掘的大样本RWS应用与发展。

综上，在当前医改日趋深化的大形势下，药物安全性再评价既是认识与阐明药物自身质量性质的过程，也是探索药物质量控制与监管手段的过程。借助信息化技术和人工智能手段，深度开展电子医疗信息数据挖掘，高效精准的开展大样本真实世界药物评价研究，提供药政监管部门和临床决策更有价值的可靠数据，将更好的促进临床合理用药、保障患者用药安全。