促甲状腺激素对靶器官损伤及其机制的研究进展

促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是腺垂体分泌的一种促激素，作用于甲状腺以促进甲状腺的生长与其分泌功能。TSH在甲状腺功能减退症(简称甲减)及亚临床甲状腺功能减退症(简称亚甲减)中分泌增多，越来越多的研究显示TSH对人体的危害不容忽视，高水平TSH(包括正常范围高水平TSH)与靶器官的损伤及其机制可能存在相关性，对TSH的研究成为近年的研究热点。

1 TSH对靶器官的损伤

1.1 TSH与冠心病 众多研究表明甲状腺功能减退症以及亚临床甲状腺功能减退症与冠状动脉性心脏病(简称冠心病)的发生发展密切相关。一项荟萃分析表明，亚临床甲状腺功能减退症与冠心病风险相关，且对亚甲减病人随访发现心血管事件死亡率显著增高[1]。并且平均随访7年后发现，对于70岁及以下亚甲减人群，给予左甲状腺素治疗后缺血性心脏病罹患率低于未治疗人群[2]。甚至在TSH正常水平高值，心血管死亡率高于TSH正常水平中值人群[3]。但也有研究发现亚甲减女性人群中，TSH高水平并不是心血管事件的独立危险因素[4]。

1.2 TSH与充血性心力衰竭 目前关于TSH与心力衰竭的研究越来越多。 研究发现，TSH与心脏舒张功能密切相关，轻度亚甲减以及重度亚甲减E峰流速明显低于正常组，且二尖瓣舒张早期血流峰值(E)与TSH成反比[5]。一项前瞻性研究报道，亚甲减病人室间隔厚度大于正常人群，并且在给予低剂量L-甲状腺素后E/二尖瓣舒张晚期血流峰值(A)比值显著增高，而室间隔厚度显著降低，充分说明激素替代治疗可改善心室舒张功能[6]。《ACCF/AHA心力衰竭指南》中推荐心力衰竭病人应常规筛查血清TSH水平。TSH可能造成心室重构并影响左心室舒张功能，从而导致心力衰竭。

1.3 TSH与脑卒中 TSH与血脂、血糖、血压、血管内皮功能等均有关联，因此推测TSH在脑卒中发生发展中可能起到一定作用，但有研究并未发现TSH与脑卒中发病风险之间存在关联[5-6]。而关于TSH对脑卒中预后的影响研究中，结论各不相同。有研究发现卒中后疲劳组TSH水平明显高于对照组[7]。而多数学者研究发现脑卒中预后良好组TSH水平高于预后不良组，其机制可能为高水平TSH可能通过降低代谢，提高脑组织缺血耐受性从而更加有助于脑卒中后功能恢复[8]。在TSH处于正常范围内时，脑卒中预后则随年龄的变化而与TSH水平呈现出不同的曲线[9]。关于TSH对脑卒中发病风险以及预后的影响仍需进一步研究。

1.4 TSH与脂肪肝 脂肪肝的发病风险与机体代谢密切相关，而甲状腺激素是调节机体代谢的一类重要激素。一项Meta分析纳入了囊括25 754例病人的5项研究，显示非酒精性脂肪肝病人的TSH水平显著高于正常对照组，并且无论甲状腺功能是否正常以及各个年龄阶段人群，TSH水平升高均与非酒精性脂肪肝风险相关。这项分析还发现，非酒精性脂肪肝的发生可能与总三碘甲状腺原氨酸(TT3)或总甲状腺素(TT4)无关。这些发现支持TSH独立于甲状腺激素在非酒精性脂肪肝的发生发展中的核心作用。而一项在中老年人群中开展的研究并未发现TSH与脂肪肝之间的关系，但是亚甲减组脂肪肝患病率高于对照组[10]。

2 TSH对靶器官的损伤机制

2.1 TSH与血脂 亚甲减会导致脂代谢紊乱已成为国际共识。并且已有研究表明TSH是血脂代谢异常的独立危险因素。大多数研究表明TSH会引起血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低[11-12]。即使在正常人群中，TSH水平仍与总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平显著正相关，且与代谢综合征患病率显著正相关[13]。有研究发现TSH和三酰甘油水平呈正相关[14]，即使TSH在正常参考范围内，此关系仍然成立[15]。但是也曾有研究报道过高水平的TSH反而促进了LDL-C的上升以及HDL-C的下降。故TSH与脂代谢的关系仍有待进一步明确。

脂代谢异常是心脑血管疾病的主要危险因素之一。肝细胞内三酰甘油的异常累积又是脂肪肝形成的重要原因。因而推测TSH可能造成脂代谢紊乱导致靶器官损伤。然而，TSH与血脂紊乱之间作用机制尚不清楚。TSH通过与促甲状腺激素受体(TSHR)的高度特异性相互作用发挥其功能。近年来有研究发现TSHR主要在甲状腺滤泡细胞膜上表达，但在大量甲状腺外组织和细胞中仍有不同程度的表达，如肝、肾、骨、脂肪组织和成纤维细胞[16-17]。因而推测TSH可能通过与肝细胞TSHR结合来改变脂代谢，增加三酰甘油含量促进肝脏脂肪变性。TSH诱导的脂代谢改变的机制可能是：①TSH可通过cAMP/PKA/CREB通路提高胆固醇合成限速酶HMGCR的表达及活性，直接调控肝脏胆固醇的合成；②TSH可通过下调SREBP-2/HNF-4a/胆固醇转化限速酶CYP7A1活性直接调控胆固醇转化；③TSH与其受体TSHR结合，然后通过cAMP/PKA调节AMPK以改变其对PPARγ信号传导通路的抑制作用触发肝脏SREBP-1c活性，这进一步增加了与脂肪生成相关的基因表达[18-19]；④TSH还可通过上调三酰甘油合成的限速酶GPAT3的活性，从而增加肝脏三酰甘油的合成。

2.2 TSH与脂肪因子 脂肪组织具有内分泌功能，可分泌多种脂肪因子，如：瘦素、脂联素、网膜素、内脂素等[20]。瘦素和脂联素是由脂肪组织完全分泌的，与甲状腺激素一起发挥内分泌功能。瘦素由肥胖基因(ob)编码的抑脂激素[21-22]，与肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常密切相关，并且参与炎症反应，诱导氧化应激，加强血小板聚集，诱发血栓形成，从而加剧动脉粥样硬化[23]。脂联素，由apM1基因编码的具有脂肪细胞特异性的蛋白质，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗胰岛素抵抗等作用[24]。有研究发现甲减病人血清瘦素水平在纠正甲减状况后明显降低[25]。也有研究显示TSH与瘦素无显著相关性[26]。而TSH与脂联素之间的关系也有不同观点。一项囊括了甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能正常病人的研究发现，3组病人血清脂联素水平比较差异无统计学意义，但脂联素水平与体质指数(BMI)、胰岛素抵抗指数呈负相关[27]。

TSH与脂肪因子之间的作用机制目前尚未明确。近年来研究发现TSHR存在于脂肪组织中[16-17]，因而推测TSH有可能通过TSHR作用于脂肪细胞，从而改变脂肪细胞分泌功能，例如瘦素、脂联素对靶器官造成损伤。

2.3 TSH与血压 目前TSH与血压的关系尚不清楚。在亚甲减组、甲减组病人隐匿性高血压与真实性高血压患病率均较正常组明显升高，且发现在经过甲状腺素治疗后血压较前明显改善[28]。但有动物性试验在通过静脉给药以及腹腔给药制造急性高血压模型，对比前后雄性大鼠血清TSH水平并未发现明显变化[29]。甚至有研究发现在TSH正常范围内，TSH水平与血压呈正相关。在德国一项纳入6 435名儿童及5 918名青少年的调查中发现高水平TSH与舒张压、收缩压呈正相关[30]。与此相反，纳入了1 534名调查者的研究表明，无论亚甲减还是甲状腺功能正常人群，其血清TSH水平与收缩压、舒张压均无相关性[31]。

高血压是心脑血管疾病的危险因素之一，与冠心病、心力衰竭、脑卒中的发生密切相关。TSH与血压之间的作用机制尚不明确。有研究发现TSH可直接作用于肾脏，与入球小动脉血管阻力呈显著正相关，而与肾血流量、肾小球滤过率呈显著负相关[32]，从而推测TSH作用于肾小球改变肾小球血管压力导致水钠潴留，引起血压改变。此外，TSH能够改变脂肪细胞分泌，参与炎症反应，损伤血管内皮细胞功能，引起血压变化。TSH还与血脂、血糖、动脉粥样硬化密切相关，这些都可能与高血压的发生相关。TSH与血压之间的作用机制仍需进一步研究。

2.4 TSH与尿酸 近年来有研究显示在甲状腺功能减退症病人中血尿酸与TSH水平呈正相关[33]。而一项纳入778例的研究分析显示随着TSH的升高，血尿酸水平先减后增，而切点为TSH 2.0 μIU/L时。关于TSH与血尿酸水平的关系还需进一步研究。目前较明确的是在甲减或亚甲减病人中血尿酸水平随TSH水平的升高而升高。

中国血脂异常调查的流行病学资料显示，血尿酸与冠心病患病率呈正相关，甚至在女性中还发现血尿酸与心力衰竭发病率也呈正相关，血尿酸水平与冠心病及心力衰竭患病率独立正相关。此外，尿酸水平还与非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗密切相关，而TSH与血尿酸之间的作用机制尚不明确，可能为升高的TSH影响肾脏功能导致肾脏排泄尿酸功能下降。

2.5 TSH与动脉粥样硬化 TSH能够增加颈动脉内膜中层厚度与动脉粥样硬化斑块发生率。一项研究证实TSH水平与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、非对称二甲精氨酸、颈动脉内膜中层厚度、血栓素B2呈正相关，与一氧化氮(NO)呈负相关，且在经激素替代治疗后，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、非对称二甲精氨酸、颈动脉内膜中层厚度、血栓素B2水平下降，NO水平升高[34]。其他研究也得出了相似结论[35]。由此可知，TSH与动脉粥样硬化关系密切。

脂代谢紊乱是动脉粥样硬化的危险因素。TSH与血脂代谢密切相关，因此可推断TSH通过改变脂代谢导致动脉粥样硬化。其次，动脉粥样硬化的最初病理改变为血管内皮功能障碍。已有研究证实TSH是颈动脉内膜中层厚度及NO的独立影响因素[34]。TSH还可通过造成血管内皮细胞合成和分泌NO、前列环素、内皮素等失衡导致血管病变。近来有研究发现TSH可通过激活ERK和核转录因子-κB(NF-κB)通路，引起巨噬细胞炎症反应，加重氧化应激引起血管内皮功能障碍，引起CypD乙酰化异常，导致内皮细胞线粒体应激，最终促进动脉粥样硬化发生。此外，TSH还可能作用于脂肪细胞导致网膜素-1、瘦素、脂联素分泌改变，诱导氧化应激，加重炎症反应，从而导致动脉粥样硬化。

3 展 望

有研究显示2011年我国亚甲减患病率高达19.92%，而亚甲减通常仅有轻微症状或无症状，极易被忽视，亚甲减的知晓率仅为0.03%，可见未被发现亚甲减罹患人数之高。TSHR不仅存在于甲状腺滤泡膜上，而且存在于肝、肾、骨、脂肪组织等甲状腺外组织。因此亚甲减虽然其症状轻微，但是其引起的一系列内分泌激素变化以及对靶器官的损害严重。JAMA报告称，TSH升高是心血管疾病及心血管相关死亡的独立危险因素。TSH对机体靶器官的损伤及其机制仍需进一步研究。