左甲状腺素治疗TPOAb阴性妊娠期亚甲减与妊娠期糖尿病的相关性研究

郭 灵，邱丽君，费蓓蓓， 凌 莉

（1.南京医科大学上海十院临床医学，上海 200072；2.苏州大学附属第二医院妇产科，江苏 苏州 215004）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠期首次诊断或出现血糖升高。妊娠期胎盘分泌大量的激素，对甲状腺激素的代谢有一定的影响。妊娠期亚甲减与GDM是妊娠期常见的并发症，它们都会对围产结局及子代造成一定程度的不良影响。越来越多的研究指出，妊娠期亚甲减与GDM两者之间具有一定的联系，亚甲减可增加GDM的风险。两项Meta分析[1-2]结果显示，妊娠期亚甲减合并甲状腺过氧化酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）阳性可显著增加GDM的发病风险。但是，对于妊娠期亚甲减伴有TPOAb阴性的孕妇是否与妊娠期母婴不良结局有关，目前尚存在争议，妊娠期亚甲减伴有TPOAb阴性的孕妇与GDM两者相关性研究较少。本文选取2018年1月—2019年10月在苏州大学附属第二医院分娩的孕妇进行回顾性分析，探讨妊娠期亚甲减TPOAb阴性的孕妇左甲状腺素片治疗与否与GDM发病的相关性，提供临床依据，指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究回顾性分析2018年1月—2019年10月在苏州大学附属第二医院产科于妊娠11～13+6周首次围产保健门诊建立产检手册，进行甲状腺功能检测、生化全套及其他产科常规检查，定期产检有完整孕期产检记录并在本院住院分娩的单胎妊娠孕妇6 734 例，其中妊娠期亚甲减367 例，妊娠期TPOAb阴性的亚甲减304 例（使用药物治疗180 例，未使用药物治疗124 例）。排除标准：(1)孕前患有心脏病，严重的肝、肾功能疾病的孕妇；(2)妊娠前甲状腺功能异常史，孕期服用影响甲状腺功能的药物；(3)妊娠前有糖尿病、自身免疫性疾病、孕前高血压疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分组：依据2017年《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》及贝克曼库尔特公司全自动生化流水线（UniCel DxI 600）获得的参考值，将妊娠早期促甲状腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone, TSH）：4.0～10.0 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）：3.30～6.48 pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸（free tetraiodothyronine, FT4）：7.59～16.09 pmol/L，TPOAb：0～9.0 IU/mL诊断为TPOAb阴性妊娠期亚甲减。TPOAb阴性妊娠期亚甲减孕妇共304 例，按照孕早期是否接受左甲状腺素片治疗分组：亚甲减治疗组180 例，接受左甲状腺素治疗，孕期定期检测甲状腺状态及调整左甲状腺素片用量，使治疗后的TSH水平在早孕期＜2.5 mIU/L，中、晚孕期＜3.0 mIU/L；亚甲减未治疗组124 例。对照组：随机选择300 名孕早期甲状腺功能测定在正常范围的正常孕妇。

1.2.2 研究指标：回顾性分析妊娠期亚甲减发病率，各组孕妇的一般临床资料，孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、TSH、FT3、FT4。妊娠24～28 周时的75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）结果，空腹血糖结果记录为OGTT-0h＜5.1 mmol/L，餐后1 h血糖记录为OGTT-1h＜10.0 mmol/L，餐后2 h血糖记录为OGTT-2h＜8.5 mmol/L，任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

1.3 统计学方法 使用SPSS 22.0进行统计分析，以均数±标准差（±s）表示计量资料，使用单因素方差分析比较三组计量资料，采用LSD-t检验组间两两比较计量资料。以百分率（%）的形式表示计数资料，采用卡方检验组间比较计数资料。使用Logistic回归分析甲状腺功能与GDM的相关性。

2 结果

2.1 妊娠期亚甲减发生率及其治疗率 妊娠期亚甲减的发生率为5.45%（367/6 734）。TPOAb阳性妊娠期亚甲减63 例，TPOAb阴性妊娠期亚甲减304 例。妊娠期TPOAb阴性亚甲减孕妇的治疗率为59.21%（180/304），未治疗率为40.79%（124/304），未接受治疗者中多为居住于城乡结合部、城中村、经产妇、文化程度中专以下。

2.2 各组一般资料比较 三组的年龄、孕前BMI、孕期体重增加、SBP、DBP之间差异无统计学意义（P＞0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。平均分娩孕周比较，三组间差异无统计学意义（P＝0.056），组间比较，亚甲减未治疗组与对照组和亚甲减治疗组的差异具有统计学意义（P＝0.017，0.025）。孕早期FPG在三组间差异无统计学意义（P均＞0.05）。（表1）

表1 三组孕妇一般资料的比较（±s）

表1 三组孕妇一般资料的比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与亚甲减治疗组比较，#P＜0.05。

项目 对照组（n＝300） 亚甲减治疗组（n＝180） 亚甲减未治疗组（n＝124） F P年龄（岁） 29.70±4.05 29.17±4.29 28.60±4.14 1.679 0.187孕周（周） 38.91±1.24 38.99±1.36 38.36±1.75*# 2.899 0.056孕前BMI（kg/m2） 21.97±6.25 21.68±2.93 22.85±2.76 0.534 0.587孕期体重增加（kg） 12.70±3.76 12.94±4.33 12.92±4.65 0.209 0.812 SBP（mmHg） 116.18±11.72 115.86±11.68 116.33±12.50 2.309 0.103 DBP（mmHg） 74.27±8.66 73.93±9.04 73.74±8.74 1.951 0.251 FPG（mmol/L） 4.45±0.36 4.46±0.30 4.54±0.43 0.958 0.384

2.3 各组孕妇OGTT结果比较 三组间OGTT值的比较，在OGTT-1h（P＝0.948）、OGTT-2h（P＝0.812）组间比较差异无统计学意义，组间多重比较差异亦无统计学意义。尽管OGTT-0h在亚甲减治疗组、亚甲减未治疗组、对照组三组间比较差异无统计学意义（P＝0.067），但是两两比较，亚甲减未治疗组与对照组差异具有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 各组间OGTT值的比较（±s）

表2 各组间OGTT值的比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

OGTT 对照组（n＝300） 亚甲减治疗组（n＝180） 亚甲减未治疗组（n＝124） F P OGTT-0h（mmol/L） 4.37±0.30 4.41±0.36 4.56±0.43* 2.735 0.067 OGTT-1h（mmol/L） 7.35±1.57 7.39±1.71 7.21±2.07 0.121 0.948 OGTT-2h（mmol/L） 6.48±1.23 6.32±1.37 6.49±1.08 0.318 0.812

2.4 各组间GDM发病率比较 GDM的发病率：对照组为8.0%（24/300），亚甲减组为14.8%（45/304）[其中亚甲减治疗组为12.8%（23/180），亚甲减未治疗组为17.7%（22/124）]。各组分别与对照组相比较，亚甲减组和亚甲减未治疗组的GDM发病率高于对照组，且差异有统计学意义（χ2＝6.905，P＜0.05；χ2＝8.609，P＜0.05），亚甲减治疗组与对照组的GDM发病率比较，差异无统计学意义（χ2＝2.907，P＞0.05）。亚甲减未治疗组GDM发病率虽然高于亚甲减治疗组，但差异无统计学意义（χ2＝1.435，P＞0.05）。

2.5 甲状腺功能与GDM的Logistic回归分析 以是否发生GDM为因变量，将TSH、FT3、FT4为自变量进行Logistic回归分析。根据结果，可得出FT4与GDM的发生呈负相关（OR＝1.211，95%CI：1.029～1.425），TSH与GDM的发病呈正相关（OR＝0.807，95%CI：0.807～0.989），差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 甲状腺功能与GDM发生的回归分析

3 讨论

3.1 妊娠期亚甲减发生率及接受治疗的情况 本研究结果发现妊娠期亚甲减的发生率为5.45%，与贺译平等[3]的研究结果不一致，考虑与不同地区以及妊娠期合并亚甲减的诊断标准不同有关。TPOAb阳性63 例，TPOAb阴性304 例，孕早期TPOAb阴性亚甲减孕妇的接受左甲状腺素治疗率为59.21%，未治疗率为40.79%，未接受治疗者中多为居住于城乡结合部、城中村、经产妇、文化程度中专以下。这两者的差异，可能与患者文化程度、对疾病的认知程度不同以及临床医师对于该疾病治疗意见的不同所导致。这种情况提示，应充分告知孕早期亚甲减对母儿有不良影响及其治疗的重要作用，以提高其治疗率，减少妊娠不良结局的影响。

3.2 甲状腺素对妊娠期糖代谢的影响 本研究在三组间的妊娠24～28 周的OGTT值比较，未治疗组OGTT-0h与甲状腺功能状态正常的对照组组间差异具有统计学意义（P＜0.05），而亚甲减治疗组OGTT-0h与对照组间差异无统计学意义（P＞0.05），说明甲状腺素可以影响血糖的代谢，甲状腺素的异常与血糖的异常有一定的相关性。

本研究结果中通过二分类Logistic回归发现TSH与GDM的发生呈正相关，FT4与GDM的发生呈负相关，Tudela等[4]的大型队列研究，选取24 833 名妊娠期女性，得出当TSH从0.001 mIU/L升高至10 mIU/L时，GDM的发病风险可从1.9%上升至4.9%的结论。说明TSH与GDM的发生有一定的联系。本研究中FT4与OGTT的各个值均呈负性相关，与李春莉等[5]的研究结果一致。说明FT4是GDM的保护因子。王巧敏等[6]研究表明，FT4水平的降低与胰岛素抵抗有相关性。研究[7-8]显示低FT4的出现与GDM的发生呈正相关，FT4的水平与糖耐量受损程度相关。低FT4导致脱碘增加，大量的FT4转化成FT3，导致FT4水平的降低，从而引起母体的代谢水平发生变化，增加GDM的发生率。

3.3 左甲状腺素治疗妊娠期亚甲减对GDM发病率的影响 本研究结果中，亚甲减未治疗组的GDM发生率为17.7%，显著高于对照组8.0%，且两组间的比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。亚甲减治疗组GDM的发生率为12.8%，虽稍高于对照组，但两者间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。Karakosta等[9]的一项关于母婴的前瞻性研究显示：妊娠早期高TSH可增加GDM约4倍的发病风险。Safian等[10]的研究提到，患有GDM的实验组有38.4%的人同时患有妊娠期亚甲减，与正常糖代谢组比较差异具有统计学意义，说明在患有GDM的妊娠期妇女中容易患有妊娠期亚甲减。一项Meta分析的结果，也显示亚甲减患者的发生GDM的风险显著增加（P＜0.001）。一项随机临床试验[11]发现，左旋甲状腺素片的使用可以降低妊娠期亚甲减的孕妇发生GDM的概率。基于结果，考虑左旋甲状素的使用可以在一定程度上降低GDM的发生率。Deyneli等[12]研究显示，甲减患者在应用左旋甲状腺素片治疗后，胰岛素抵抗的情况可以得到一定的缓解。对于TPOAb阴性的亚甲减患者，徐晔等[13]的研究结果显示，亚甲减TPOAb阴性的治疗组与观察组间在GDM的发病率上差异有统计学意义。王亦丹等[14]的研究显示使用左旋甲状腺素能降低GDM的发病率。本研究结果与康苏娅等[15]的研究结果有些许不一致，康苏娅的结果是亚甲减治疗或者不治疗均与正常对照组之间差异没有统计学意义，与本实验中未治疗组与治疗组的GDM发病率之间有差异不同，可能与本研究依据2017年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》TSH设定值将4.0 mIU/L作为妊娠早期TSH的参考值上限有关。

综上所述，本研究结果提示：甲状腺功能与血糖代谢异常有相关性；左甲状腺素可适当降低妊娠期亚甲减中GDM的发生率；FT4是GDM发生的保护因素。妊娠早期TPOAb阴性亚甲减的患者，应给予左甲状腺素治疗，可以适当降低GDM的发生率，建议将甲状腺功能检查列为妊娠期产前检查的必要检测项目。