泰脂安治疗高脂血症的系统评价

高脂血症是与各种心血管病和代谢紊乱相关联的重要病理条件之一。血脂的紊乱状态能够为动脉粥样硬化的发生和发展创造环境。血浆脂质，包括总胆固醇(total cholesterol， TC )、三酰甘油(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的降低均增高动脉粥样硬化的发病率，高风险因素又导致中风、冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)、颈动脉内膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增厚。多个降脂药物临床治疗实验和流行病学相关研究已经证实血清胆固醇水平与冠心病风险的关系[1]。研究表明，对高脂血症有效控制和治疗能够有效降低死亡率，血脂异常通常首选他汀类药物治疗[2]，潜在的不良反应肌病和肝毒性，与他汀类药物和药物相互作用之间的效应有关。因此，首要的任务仍应在于寻找更安全、更有效的药物。泰脂安具有滋养肝肾的功效，用于肝肾阴虚、阴虚阳亢证所致的原发性高脂血症。在目前的文献中证明能够治疗高脂血症，另外在脂肪肝和肝纤维化等方面有一定的治疗作用。在临床中使用广泛，但相关系统评价的循证研究报道较少，本研究运用系统评价的方法对泰脂安治疗高脂血症的疗效及安全性进行评价，希望提供更有效的循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial， RCTs)。

1.1.2 研究对象 临床诊断为高脂血症的病人，空腹TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，符合上述任一条件[3]。

1.1.3 干预措施 试验组使用泰脂安(三九黄石制药厂生产)，结合或不结合对照组；对照组单独使用中西降脂药物。

1.1.4 结局指标 血脂总疗效[4]、血脂水平、安全性。

1.1.5 排除标准 队列研究；纳入标准不符；干预措施不符；资料不完全。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMbase等英文数据库及中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文期刊服务平台(VIP)、万方数据库等中文数据库。英文检索词为：hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Taizhi′an capsule；randomized controlled trial。中文检索词为：高脂血症；血脂；泰脂安；随机对照试验。检索时限从建库至2018年4月20日。

1.3 评价方法

1.3.1 文献提取 由两名研究者独立进行文献提取，并根据Cochrane Handbook指南对文献信息进行提取和质量评估，用GRADE标准对来源文献进行证据质量评级，采用Grade3.6软件进行评价，并进行交叉核对，如有争议，则与第3位研究者讨论解决。

1.3.2 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3版本软件。二分类变量(计数资料)采用相对危险度(RR)，计量资料采用加权均数差(WMD)为效应分析统计量。多个研究结果间采用χ2检验进行分析。若各研究间存在同质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型；若各研究间存在异质性(P≤0.1，I2≥50%)，进行亚组分析或采用随机效应模型，并分析其原因。使用倒漏斗图分析潜在发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献情况 初步检索得到104篇文献，经筛选后最终纳入6篇RCTs，共631例受试者，试验组352例，对照组279例。研究地点均在中国，均为中文文献。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

2.3 纳入文献质量评价(见表2)

2.4 纳入文献疗效及安全性的评价

2.4.1 血脂总疗效改善率 有5项试验[5-9]进行了泰脂安血脂总疗效改善率的比较，异质性检验显示，组间差异无统计学意义(P=0.12，I2=46%)，采用固定效应模型进行效应量的合并。Meta分析结果显示，泰脂安的血脂总疗效高于对照组[RR=1.13， 95%CI(1.05， 1.22)，P=0.001]，敏感性分析未对结果产生影响。详见图2。

2.4.2 治疗后TG水平比较 有5项试验[5-7，9-10]进行了TG的比较，异质性检验显示，组间差异较大(P=0.02，I2=65%)，故采用随机效应模型，并根据纳入标准是否合并中医阴虚证进行亚组分析。Meta分析结果显示，高脂血症(兼阴虚证)亚组异质性降低(P=0.21，I2=36%)，提示对于合并阴虚的病人，泰脂安治疗后TG水平与对照组比较差异无统计学意义[WMD=0.03， 95%CI(-0.22， 0.28)，P=0.82]；单纯高脂血症亚组异质性未见明显改变，提示对于不兼阴虚的病人，泰脂安治疗后TG水平与对照组比较差异无统计学意义[WMD=-0.10， 95%CI(-0.44， 0.23)，P=0.54]。合并分析显示，泰脂安的治疗后TG水平与对照组效果接近[WMD=-0.03， 95%CI(-0.23， 0.16)，P=0.72]。详见图3。

2.4.3 治疗后TC水平比较 有5项试验[5-7，9-10]进行了TC比较，异质性检验显示，组间差异大(P<0.000 01，I2=91%)， 故采用随机效应模型进行效应量的合并，并根据纳入标准是否合并中医阴虚证进行亚组分析。Meta分析结果显示，高脂血症(兼阴虚证)亚组异质性未见明显改变，提示对于合并阴虚证的病人，泰脂安治疗后TC水平低于对照组[WMD=-1.06， 95%CI(-1.97， -0.15)，P=0.02]；单纯高脂血症亚组异质性降低(P=0.16，I2=45%)，提示对于不兼阴虚的病人，泰脂安治疗后TC水平与对照组无明显差异[WMD=0.13， 95%CI(-0.12， 0.38)，P=0.30]。合并分析显示，泰脂安治疗后TC水平与对照组效果接近[WMD=-0.33， 95%CI(-0.84， 0.19)，P=0.21]。详见图4。

2.4.4 治疗后HDL-C水平比较 有5项试验[5-7，9-10]进行了HDL-C的比较，异质性检验显示，组间差异大(P<0.000 01，I2=94%)，故采用随机效应模型，并根据纳入标准是否合并中医阴虚证进行亚组分析。Meta分析结果显示，高脂血症(兼阴虚证)亚组异质性降低(P=0.34，I2=0%)，提示对于合并阴虚证的病人，泰脂安治疗后HDL-C水平高于对照组[WMD=0.12， 95%CI(0.04， 0.20)，P=0.004]；单纯高脂血症亚组异质性未见明显改变，提示对于不兼阴虚证的病人，泰脂安治疗后HDL-C水平与对照组比较差异无统计学意义[WMD=0.17， 95%CI(-0.18， 0.53)，P=0.33]。合并分析显示，泰脂安治疗后HDL-C水平与对照组效果接近[WMD=0.15， 95%CI(-0.06， 0.36)，P=0.15]。详见图5。

表1 纳入文献基本特征

注：T为试验组；C为对照组

表2 纳入文献质量评价

注：ITT为意向性分析

图2 泰脂安治疗后血脂总疗效的评价

图3 泰脂安治疗后TG水平的评价

图4 泰脂安治疗后TC水平的评价

图5 泰脂安治疗后HDL-C水平的评价

2.4.5 治疗后LDL-C水平比较 有5项试验[5-7，9-10]进行了LDL-C比较，异质性检验显示，组间差异大(P<0.000 01，I2=87%)，故采用随机效应模型，并根据纳入标准是否合并中医阴虚证进行亚组分析。Meta分析结果显示，高脂血症(兼阴虚证)亚组异质性降低(P=0.91，I2=0%)，提示对于合并阴虚证的病人，泰脂安治疗后LDL-C水平低于对照组[WMD=-0.57， 95%CI(-0.79， -0.34)，P<0.000 01]；单纯高脂血症亚组异质性降低(P=0.20，I2=39%)，提示对于不兼阴虚证的病人，泰脂安治疗后LDL-C水平与对照组比较差异无统计学意义[WMD=0.13， 95%CI(-0.03， 0.30)，P=0.12]。合并分析显示，泰脂安治疗后LDL-C水平与对照组效果接近[WMD=-0.12， 95%CI(-0.44， 0.20)，P=0.47]。详见图6。

图6 泰脂安治疗后LDL-C水平的评价

2.4.6 不良反应发生率比较 仅有1个试验[6]进行了不良反应发生率的比较，故采用固定效应模型进行效应量的合并。Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[RR=0.15， 95%CI(0.01， 3.60)，P=0.24]。详见图7。

图7 泰脂安不良反应发生率的评价

2.5 发表偏倚评价 纳入文献以中间竖线为中心呈不对称分布，说明纳入研究可能存在发表偏倚，但由于文献中对总疗效进行评价的研究较少，仍待数据更为完善的文献补充。

3 讨 论

近年大量研究发现，血脂异常给许多疾病带来风险，仅在美国，高脂血症作为心血管疾病的风险因子，影响7 350万人的健康[11]。高脂血症病人心血管疾病的患病率是正常胆固醇人群的近两倍[12]，血浆中LDL-C、脂蛋白(a)和富含TG的脂蛋白基因性状均会增加心血管疾病的风险[13]，目前研究在不断寻找新的药物以更有效地控制这种风险，如PCSK9抑制剂等[14]。高脂血症还与慢性荨麻疹的发病有关[15]。研究表明炎症因子参与脂质代谢[16]，白细胞介素-4(IL-4)通过抑制脂肪细胞分化和脂质积累以及促进成熟脂肪细胞的脂肪分解来减少脂肪沉积，从而有助于降低脂肪分解能力[17]。血浆脂质和脂蛋白异常也会升高慢性肾脏疾病的发病率[18]。在肾脏中，脂代谢异常与肾小球硬化、肾小球滤过率、炎症等密切相关，是导致糖尿病肾病的重要原因[19]。血脂异常与肿瘤疾病也相关，高循环胆固醇增加了侵袭性前列腺癌的风险，而降低胆固醇的策略可能会带来保护效益[20]。目前有研究建议将胆固醇调节元件结合蛋白1(SREBP-1)驱动的脂质代谢作为抗癌药物的新靶向[21]。

肝脏非常容易出现脂肪堆积，形成脂肪肝，成为终末期肝脏和心血管疾病的风险因子[22]。泰脂安胶囊的主要成分为女贞叶乙醇提取物。中医学认为女贞入肝经，擅滋补肝肾，对肝脏有特异性作用，现代研究支持女贞子具有抗肝癌的作用[23]，女贞叶有降脂、抗动脉粥样硬化、镇静、抗菌等作用[24]。泰脂安胶囊能明显改善高脂血症病人的血脂代谢障碍，降低TC、TG、LDL-C，并升高HDL-C[25]，同时对外周血氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)有降低作用[26]，并能抗血小板聚集，从多个途径上起到抗动脉粥样硬化和预防动脉血栓形成的作用，有临床应用前景较好[27]。泰脂安还有一定程度的抗炎效应，在急性冠脉综合征(ACS)病人中，泰脂安与氟伐他汀均能降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)，两者疗效比较差异无统计学意义[28]。另外，泰脂安作为天然植物提取物，相比传统降脂药物具有安全性方面的优势。研究表明，在糖尿病伴高脂血症病人中使用辛伐他汀10 mg联合泰脂安胶囊与单独使用辛伐他汀20 mg比较降脂疗效接近，联合用药明显降低了不良反应的发生率[29]。在急性冠脉综合征病人中，泰脂安联合阿托伐他汀能够保证降脂和抗炎的疗效，相比单独使用阿托伐他汀能够降低转氨酶升高[30]。一项多中心研究表明，泰脂安对原发性高脂血症合并转氨酶轻度升高的病人具有良好的调脂和降低转氨酶的作用，且依从性和安全性良好[31]。

本研究纳入的文献均来自中国，质量较低，均为期刊文献，根据漏斗图描述，可能存在发表偏倚。纳入文献中对照组为临床常见降脂药物，具有一定代表性。除个别文献[5，8]明确随机方法外，大多仅提及随机分组而未描述具体方法。多数文献未提及盲法，可能存在实施偏倚。各项研究的地点、时间、人群以及药物、剂量、治疗时间的不同可能对结果产生影响，扩大异质性。纳入文献中2篇[6，9]合并阴虚证，因泰脂安主要成分为女贞叶提取物，以滋养肾阴为主要功效，在治疗过程中是否针对阴虚证对疗效的影响较大，故在异质性较大需要进行亚组区分时，以纳入病人是否合并阴虚证作为区分条件，发现该种亚组区分方法有利于异质性降低。

在血脂总疗效的评价中，试验组与对照组相比疗效较好，但图中结果趋于中间状态，本研究一定程度认可其疗效，但更为确切的结论仍需进一步的文献补充。在血脂指标的比较中，显示泰脂安治疗各项指标与对照药物比较差异无统计学意义，在TC水平的比较中，单纯高脂血症亚组异质性较低，在TG、HDL-C、LDL-C水平的比较中，兼阴虚证亚组的异质性较低，其结果可信度相对较高。在TC、HDL-C、LDL-C水平的比较中，显示兼阴虚证亚组的疗效优于对照组。仅1篇文献报道了关于泰脂安治疗高脂血症的安全性，认为泰脂安与其他治疗手段间的安全性无明显差异，但文献数量和受试者人数较少，仍待补充。本研究对全世界范围内泰脂安治疗高脂血症的临床研究进行系统客观的收集并进行评价，为临床决策提供帮助，但由于文献质量普遍偏低，建议补充更多高质量的研究增加说服力。

泰脂安治疗高脂血症疗效较好，对TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，在高脂血症兼阴虚证的病人中，对TC、HDL-C、LDL-C改善较明显，不良反应发生率未见与其他药物有明显差异，推荐临床使用，并建议补充更多高质量的相关研究。