口服中成药对慢性脑供血不足疗效的网状Meta分析

慢性脑供血不足(CCCI)是指脑血流水平下降，导致脑动脉循环障碍，引起的头晕、头胀、头痛、失眠、健忘等表现的脑血管疾病；是临床上常见的慢性病。有研究报道，CCCI被视为是缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、血管性痴呆等脑血管病前驱表现，在发生发展过程中起到重要作用[1]。作为临床中常见病，每年都有大量关于CCCI临床疗效的研究文献报道，西医治疗对该病无统一规范方案，主要通过降脂、降压、降糖积极控制基础病为主要治疗，对CCCI缺乏特异性治疗。在实际临床工作中，许多医生倾向于在基础治疗同时联合口服中成药治疗CCCI，以提高治疗效果，目前市面上可选用治疗CCCI的中成药种类较多，传统Meta分析无法对最佳干预药物的选择提供依据，因此，本研究首次采用网状Meta分析对不同口服中成药治疗CCCI疗效进行量化比较，从而选出最佳干预措施，为临床决策提供合适的理论证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型：仅限随机对照临床试验(RCTs)的研究，不受是否采用盲法限制，限中文、英文发表，无发表时间限制。研究对象：符合CCCI诊断标准的病人[2]。干预措施：在相同基础治疗下，试验组为口服中成药，对照组为单纯基础治疗或口服中成药或血管扩张药[尼莫地平(尼膜同)、盐酸氟桂利嗪(西比灵)等钙通道阻滞剂药物]。两组干预措施不包含有静脉用药、中成药联合中成药、中药汤剂或针灸推拿等其他外治法。结局指标：有效率。

1.2 排除标准 重复检出或发表的文献。个案、验案、综述类文献。原始文献试验设计不严谨，无统计方法及对照；信息不完整而无法利用的文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索英文文献，选择PubMed、EMbase、Cochrane Library，中文文献选择中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方科技信息数据库、维普数据库，检索期限均从建库至2018年3月，根据“PICOS”检索原则，以“慢性脑供血不足、脑供血不足、脑动脉供血不足、中成药、颗粒、滴丸、胶囊、片，随机对照”等为中文检索词，以“chronic cerebral circulation insufficiency，chinese patent drugs，capsule，granule，dropping pills，RCT”等为英文检索词，分别做主题词和自由词进行检索，并且使用相关自由词、款目词进行全面检索。

1.4 文献筛选及质量评价 由两名研究员分别独立选择研究并进行筛选，研究员之间意见不一致的地方，由第三位研究员协同解决。提取的资料包括作者、发表年份、样本量、干预措施、疗程。从随机方法、是否采用分配隐藏、盲法、失访和基线情况等方面进行质量评价，采用改良Jadad质量记分法进行评分，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.5 统计学处理 基于多变量框架下使用频率学进行网状Meta分析，应用Stata 13.1软件进行统计分析及绘制图形，所用的程序包有mvmeta，network等[3]。本研究中结局指标为二分类变量，用优势比(OR)表示效应量及计算95%置信区间(95%CI)。在双臂数据结构下，绘制网状关系图表明不同干预措施之间的比较关系[4]。构建网状Meta随机效应模型，并对模型的一致性进行评价，网络模型的不一致性进行分析，使用ifplot命令计算不一致因子(IF值)表示并进行Z检验，若IF接近0时，且P>0.05，则认为不存在不一致性，说明直接比较与间接比较具有较好的一致性[5]。通过绘制比较-校正漏斗图，对干预措施是否存在发表偏倚或小样本效应进行评价，计算每种干预措施的累积排序概率图下面积(SUCRA)，预测干预药物疗效排序，SUCRA值越接近100，说明干预措施越好[6]。

2 结 果

2.1 文献筛选 对数据库检索后，得到中文文献975篇，英文文献0篇，经多重筛选后，最终纳入符合要求的24篇文献[7-30]，共计病人2 065例，均为中文文献，筛选流程见图1。

图1文献筛选流程图

2.2 纳入文献情况 共纳入文献24篇[7-30]，均为双臂研究，涉及养血清脑颗粒、舒脑欣滴丸、复方丹参滴丸、三七通舒胶囊、心脑宁胶囊、溶栓胶囊、通心络胶囊、牛黄降压片、全天麻胶囊、活血通脉胶囊、脑脉泰胶囊、血塞通软胶囊、大株红景天胶囊共13种中成药，加上基础治疗及脑血管扩张药物共15项干预措施。所有研究均报道了有效率，纳入文献基本特性主要包括研究对象、样本量、平均年龄、干预措施、疗程、Jadad评分。详见表1。

表1 纳入文献基本特性

注：A为基础治疗；B为脑血管扩张药；C为养血清脑颗粒；D为舒脑欣滴丸；E为复方丹参滴丸；F为三七通舒胶囊；G为心脑宁胶囊；H为溶栓胶囊；I为通心络胶囊；J为牛黄降压片；K为全天麻胶囊； L为活血通脉胶囊；M为脑脉泰胶囊；N为血塞通软胶囊；O为大株红景天胶囊

2.3 纳入文献质量评价 24篇文献均提到随机，有2篇文献[8-9]提及随机方式，未提及分配隐藏及盲法，Jadad评分为3分；1篇文献[25]提及随机方式和分配隐藏，实施双盲法进行研究，并使用完全一致的安慰剂，Jadad评分为5分，其余文献均为1分，所有文献未报道退出与失访理由。

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1网络关系图 纳入的24项研究有效率均为以脑血管扩张药为中心，15 种干预措施为节点构成有效性的星形结构，共形成1个三角形闭合环：基础治疗-养血清脑颗粒-复方丹参滴丸。干预措施由图中圆圈代表，圆圈大小表示样本量大小，圆圈间的连接线提示两种干预措施存在直接比较，连接线的粗细代表两种干预措施文献的数量，不存在连接线的干预措施，可采用网状分析进行间接比较。详见图2。

2.4.2 不一致性检验 本研究干预措施间，出现一个三角闭合环，采用loop环状构建不一致性检验图，计算不一致性因子(IF值)并进行Z检验，IF值0.667间，P=0.575，提示一致性良好。详见图3。

2.4.3 发表偏倚及小样本效应 15种干预措施绘制而成的漏斗图，图中显示不同的两种干预措施直接比较，由不同颜色的点表示，颜色相同点的数量表示纳入研究中两种干预措施比较的数量。漏斗图中点分布基本对称，说明研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性小。详见图4。

2.4.4 有效性的网状Meta分析结果 24篇纳入文献均报道有效率，利用mvmeta程序包进行有效性的网状Meta分析，结果显示与单纯基础治疗比较，加用养血清脑颗粒、舒脑欣滴丸、复方丹参滴丸、三七通舒胶囊、心脑宁胶囊、溶栓胶囊、通心络胶囊、全天麻胶囊能够获得更好的疗效；与脑血管扩张药物比较，养血清脑颗粒、舒脑欣滴丸、心脑宁胶囊、通心络胶囊、全天麻胶囊能够获得更好的疗效；与脑脉泰胶囊比较，养血清脑颗粒、通心络胶囊、全天麻胶囊疗效更好；与血塞通软胶囊比较，养血清脑颗粒、心脑宁胶囊、通心络胶囊、全天麻胶囊疗效更好，其余不同干预措施之间的有效性比较差异无统计学意义。详见表2。

图2 15种干预措施有效性证据网络图

图3 不一致性检测图

注：A为基础治疗；B为脑血管扩张药；C为养血清脑颗粒；D为舒脑欣滴丸；E为复方丹参滴丸； F为三七通舒胶 囊；G为心脑宁胶囊；H为溶栓胶囊；I为通心络胶囊；J为牛黄降压片；K为全天麻胶囊；L为活血通脉胶囊；M为脑脉泰胶囊；N为血塞通软胶囊；O为大株红景天胶囊

表2 有效性的网状 Meta 分析结果[OR值(95%CI)]

2.4.5 干预措施疗效排序 通过绘制SUCRA曲线图，可预测其疗效排序，图中结果所示：通心络胶囊曲线下面积为84.5，基础治疗曲线下面积为8.8，提示通心络胶囊疗效可能最好，而单纯基础治疗疗效可能最差，有效性概率排序依次为：通心络胶囊>全天麻胶囊>心脑宁胶囊>养血清脑颗粒>舒脑欣滴丸>三七通舒胶囊>牛黄降压片>溶栓胶囊>复方丹参滴丸>活血通脉胶囊>大株红景天胶囊>脑血管扩张药>脑脉泰胶囊>血塞通软胶囊>基础治疗。详见图5。

注：括号内数字表示SUCRA曲线下面积，面积越大，治疗效果越好。

3 讨 论

CCCI是一组以头晕、头痛、失眠、记忆力下降为主要临床表现的常见慢性疾病，以中老年病人居多，严重危害到中老年病人的生活质量和身心健康[31]。现代医学认为CCCI是脑梗死的前阶段，与血管性痴呆、阿尔茨海默病等多种疾病发生有密切关系。据统计，在75岁以上老年人中，大约80%会出现不同程度的CCCI表现，60岁以上，则有一半以上会出现[32]。

根据头晕、头痛等症状可以归属于中医眩晕、头痛等范畴，CCCI主要证候特征以气虚、血瘀、痰浊为多见，与年老体弱、久病大病、饮食不节、情志不调、劳逸失度等因素有密切关系，正气虚损为本，痰瘀互阻为标[33]。在实际临床工作中给予中药汤剂或中成药治疗该病具有满意的疗效，由于中成药较中药汤剂更为便捷，因此临床医生及病人偏爱选用口服中成药。国内有学者对养血清脑颗粒与西药进行过传统Meta分析，得出结论其有效性优于西药治疗[34]。由于目前市面上口服中成药品种较多，传统的直接比较已无法满足目前用药选择，致使临床医生尤其是西医师不能明确如何选择最佳的药物。因此，本研究采用网状Meta分析，客观地比较多种口服中成药治疗CCCI的疗效差异。本研究共纳入24篇文献，涉及13种口服中成药，发现上述中成药功效均以活血、祛瘀、通络、益气为主。通过网状梯形表发现有5种口服中成药治疗CCCI的疗效要优于尼膜同、西比灵等脑血管扩张药。与单纯基础治疗比较，无论加用西药还是中成药，均能提高临床疗效。绘制SUCRA曲线图可能是预测通心络胶囊疗效的干预措施。依据本研究结果，为CCCI最佳治疗药物的选择提供了更可靠的循证医学证据，具有一定的指导意义。

本研究存在以下局限性：①纳入文献均为国内研究，缺乏国外研究，因所得数据有限，未能对其安全性进行评价。②纳入研究中仅一篇高质量文献，所有文献均未报道退出及失访情况，方法学质量较低，从而对分析结果的真实性具有一定影响。③由于本研究干预措施较多，并同时比较了包含不同干预措施的多个不同研究，在分析过程中可能存在实施偏倚和测量偏倚。

综上所述，本研究对口服中成药治疗CCCI的有效性进行了较系统、客观的网状 Meta 分析，为临床用药提供了理论依据，有利于临床医师对治疗CCCI做出最佳的用药选择。由于存在一定的局限性，本研究仍需大样本、设计严格的随机对照试验加以验证。