沙库巴曲缬沙坦致不良反应的文献分析

宋兆芮，王相峰，宋燕青，李艳娇

（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021）

沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan），商品名为诺欣妥（Entresto），是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），作为一种复方制剂，它的主要成分为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦[1]。其通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。基于多项临床试验，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）、美国心力衰竭协会（HFSA）联合发表的《2016年心力衰竭新型药物治疗指南更新》将其作为心力衰竭治疗的Ⅰ类推荐[2]。《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》也对ARNI进行了Ⅰ类推荐。该药于2015年7月获美国FDA批准，用于射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，降低心血管死亡和心衰住院风险；2017年7月获批在中国上市，是国家食品药品监督管理总局批准的首个ARNI。目前沙库巴曲缬沙坦有50 mg（沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg）、100 mg（沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）、200 mg（沙库巴曲97 mg/缬沙坦103 mg）三种规格。作为治疗慢性心衰的创新药物，其临床使用经验较少，国外已有相关不良反应（adverse drug reactions，ADRs）报道，但国内尚未见其ADRs的案例报道。本文收集了沙库巴曲缬沙坦所致ADRs的个案报道，对其进行回顾性分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索PubMed、Web of Science、Springer Link、Wiley Online Library、CNKI、万方数据库和维普数据库等，检索时间自建库至2019年1月。中文检索词为“沙库巴曲缬沙坦”、“诺欣妥”、“不良反应”、“致”等，英文检索词为“sacubitril/valsartan”、“entresto”、“adverse reaction”、“induced”、“related”、“associated”、“case of”等，收集所有国内外公开发表在医药期刊上有关沙库巴曲缬沙坦所致ADR的个案报道。文献纳入标准：（1）文献类型为原始临床研究或病例报告。（2）明确不良反应与沙库巴曲缬沙坦相关。（3）沙库巴曲缬沙坦用药情况、不良反应临床表现和转归等资料相对完整。文献排除标准：（1）综述和重复发表的文献。（2）无法明确不良反应与沙库巴曲缬沙坦相关性的文献。（3）临床资料不全的文献。由2位作者按照纳入与排除标准进行文献初步筛选，再由小组讨论决定纳入的文献。经逐篇查阅，得到符合条件的文献6篇，均为英文文献，共计13例个案报道。

1.2 方法

采用回顾性分析方法，详细阅读相关个案报道，提取患者性别、年龄、疾病状态、用药剂量、ADR出现时间、症状、处理、转归等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 基本情况

13例报道包括法国3例，西班牙6例，加拿大2例，美国2例。其中男性12例，女性1例；年龄58 ～84岁，平均年龄68岁。具体情况见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of sexes and ages in patients

2.2 患者疾病及用药情况

2.2.1 沙库巴曲缬沙坦服用剂量 13例患者中服用小剂量（50 mg，bid）4例，中剂量（100 mg，bid）4例，大剂量（200 mg，bid）4例，剂量不详1例；用药过程中未调整剂量9例，剂量增加3例，用量均在说明书推荐的给药剂量范围内。具体情况见表2。

表2 患者用药剂量Tab 2 Dosage of the drugs in patients

2.2.2 患者疾病状态及合并用药情况 13例患者均为不同程度HFrEF合并其他疾病的患者。除2例报道未提及患者左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）外，其他患者LVEF均低于40%，最低为20%，最高为37%。其中，LVEF中度降低（30% ～40%）6例，LVEF重度降低（＜ 30%）5例。除1例未说明具体合并用药以外，其他12例患者均存在联合用药情况。具体情况见表3。

表3 患者疾病状态及合并用药情况Tab 3 Disease status and concomitant medication of patients

2.3 ADR发生时间及治疗情况

2.3.1 ADR发生时间 ADR发生时间从用药后12 h ～10个月不等，其中3例调整剂量的患者均在剂量调整后发生ADR，最短4 d后，最长105 d后。具体情况见表4。

表4 ADRs发生时间分布Tab 4 Distribution of occurring time of ADRs

2.3.2 ADR症状、处理及转归 本研究收集到的ADRs包括不自主肌肉运动3例、心律失常6例、深度血管麻痹1例、T波过度敏感导致心悸1例、横纹肌溶解1例及小肠肠梗阻1例。共累及神经肌肉系统（4例，30.77%）、心血管系统（8例，61.54%）以及消化系统（1例，7.69%）。

13例患者均给予停药处理，立即停药12例，4 d后停药1例；停药后未再次服用12例，3周后再次服用且再次发生相同的ADR 1例。

经过治疗症状好转12例，未好转而接受心脏移植1例；预后良好6例，预后较差7例，其中5例患者最终死亡。

具体情况见表5。

3 讨论

对于慢性心衰的治疗，治疗方案从利尿、强心、扩血管等短期措施逐渐转变为以神经内分泌抑制为主的长期、修复性策略，其方案包括病因治疗、改善症状、合理应用神经内分泌抑制剂等[9]，但该疾病1年全因死亡率仍超过20%。目前，全球有近2600万心力衰竭患者[10]，而双效血管紧张素受体-脑啡肽抑制剂沙库巴曲缬沙坦的出现成为针对慢性心力衰竭的最新突破性药物。

沙库巴曲缬沙坦的安全性和不良事件率主要来自PARADIGM-HF试验。其最常见的副作用是血管神经性水肿、低血压、高血钾水平、咳嗽、头晕和肾功能不良。此外，其还可能与痴呆相关认知障碍发生有关[11]。研究表明，该药物引起低血压的发生比例较高，其他ADRs相对较低[12]。笔者查阅到的ADR个案报道均为说明书外ADRs。由于该研究所查询的数据库均为常用数据库，可能存在其他数据的遗漏，因此还需要进行进一步且持续性的研究。针对其ADRs发生机制进行研究，笔者发现有相关文献报道缬沙坦可引起肌痛、肌痉挛、血管炎、心悸等，但相关机制尚不明确[13]；心衰疾病本身也易导致心悸、心律失常的发生；肠梗阻怀疑可能由于血管神经性水肿引发，虽然其典型的表现是嘴唇、舌头、上呼吸道肿胀，但也可能表现在胃肠道而引起肠道血管水肿和胶原性结肠炎，这是肠梗阻的罕见原因。今后还需要更进一步的研究来明确其ADRs发生的具体机制。

表5 ADRs的症状、处理及转归情况Tab 5 Symptoms, treatments and outcomes of ADRs

研究显示ADRs的发生男性多于女性，可能是由于病例数较小造成的差异，高发于老年患者可能是由于慢性心力衰竭在老年人群中发病率高，老年人机体各组织系统、器官的组织形态和生理功能正处于逐渐衰退状态，肝肾代谢能力下降，加上合并疾病与联合用药的概率增加，从而导致ADRs的发生率增加。

沙库巴曲缬沙坦的适应证为：HFrEF[（LVEF）≤40%，心功能Ⅱ ～ Ⅲ级][14]。除2例报道未提及患者LVEF外，其他11例患者LVEF均符合该适应证。除1例患者用药剂量不详外，其他12例患者用量均未超出说明书规定用量。这提示，在相关适应证及正常用法用量范围内使用沙库巴曲缬沙坦依然存在发生ADRs的风险。值得注意的是，其中3例在治疗过程中增加药物剂量的患者，均在调整剂量后发生了不同程度的ADRs。ADR的发生时间最短在用药后12 h，最长在用药后10个月，这提示我们在药品不良反应监测工作中，对该药要进行长期监测，不能因为开始服药时未发生ADRs而放松警惕。另外对于需长期用药的心衰患者，要特别注意该药的累积毒性，应密切监测服药后可能出现的不适症状。

6例发生心律失常的患者中有5例曾植入ICD且植入后未发生过心律失常事件。停药后4例患者好转，1例患者未好转最终接受心脏移植。研究表明，与血管紧张素转化酶抑制剂相比，沙库巴曲缬沙坦似乎可以减少植入ICD患者室性心律失常的发生[15]，然而事实证明此类患者服用该药仍可能会引发室性心律失常。另有1例植入CRT-D的患者也发生了ADR，虽未明确诊断为室性心律失常，但表现为T波敏感导致的心悸；3例植入ICD和/或CRT患者，用药后发生了不自主肌肉运动。对于植入装置的患者，本身疾病状态可能相对较重，由疾病引发的心律失常等发生率也相对较高，无法确定ADRs是否由于药物引起。因此，未来我们还需要更多的研究去探索药物与装置之间是否存在相互影响。

发生ADRs后均给予了停药处理，未重新服药12例，1例患者重新服药后因再次发生ADR而停药。预后良好6例，预后较差7例，其中5例患者最终死亡。这提示在发生ADRs后应及时停药以免症状进一步恶化。然而，由于慢性心力衰竭本身的致死率较高，且本研究搜集到的ADRs均较为严重，对患者的身体状态影响较大，因此是否重新启动该药物治疗或是选择其他合适的替代治疗方案成为临床的一个巨大挑战。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦作为首个ARNI，是治疗慢性心衰的创新药物，但同时也存在着一些未知的用药风险，临床医生及药师在临床使用中应加强对其ADRs的认识，尤其加强对合并多种疾病的老年患者、植入ICD等装置患者以及进行剂量调整患者的用药监护，密切监测患者各项指标，警惕ADRs的发生。同时，还需要更多更深入的研究来明确沙库巴曲缬沙坦发生ADRs的机制及安全性方面的相关问题。