重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的不良反应自动监测研究

王东晓，赖辉莉，郭代红，朱 曼，姚 翀（.解放军总医院药学部，北京 00853；.广西医科大学国家生物靶向诊治国际联合研究中心，广西 南宁 5300）

血管内皮抑制素作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体KDR/Flk-l，直接阻断VEGF的作用，并通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用[1-2]。重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的新型人工修饰的血管内皮素抑制剂，在内皮素母体N端添加了9个氨基酸序列，生物活性和稳定性明显提高，抗血管生成作用增强[3]。

重组人血管内皮抑制素（恩度）说明书提示该药不良反应轻微，最常见不良反应为心脏不良反应，其次为胃肠道反应、肝功能异常、皮肤不良反应等。自2005年上市以来，其临床应用日益广泛，但对其毒副作用的观察主要集中在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）联合化疗的临床研究中[4-6]，研究样本量较小且具有一定的局限性，缺乏上市后真实世界的安全性评价研究。鉴于临床上重组人血管内皮抑制素（恩度）多与化疗方案联合使用，本研究借助“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”（adverse drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS）[7]，围绕医院信息系统（hospital information system, HIS）历史库数据，开展住院患者使用联合重组人血管内皮抑制素（恩度）化疗的相关血液系统、心脏、肝脏、肾脏、皮肤变态反应等不良事件的自动监测研究，旨为临床合理安全用药提供风险防范参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

利用解放军总医院自主研发的“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统” （ADE-ASAS），回顾性自动监测我院2006年1月1日 - 2017年12月31日使用重组人血管内皮抑制素注射液（商品名称：恩度，山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字：S20050088，规格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）的住院患者。

1.2 系统事件配置器的参数设置

基于ADE-ASAS，选定“白细胞”、“血小板”、“肝功能”、“肾功能”4个基于触发器原理模块和“心律失常”、“皮肤变态反应”2个基于文本分类技术模块。依据重组人血管内皮抑制素（恩度）说明书、临床用药特点、国家ADR监测中心的《药品不良反应术语使用指南》等分别对6个模块进行参数设置。

1.2.1 病例筛选标准 6个模块配置器纳入研究病例为选定时间段内、使用重组人内皮抑制素注射液、且不包括下列排除范围的住院患者。

基于触发器原理模块：①肝功能模块：排除“肝功能不全、肝功能衰竭”诊断及基值异常（ALT ＞40 U·L-1，AST ＞ 40 U·L-1，TB ＞ 21 μmol·L-1，DB ＞ 8 μmol·L-1）病例；②肾功能模块：排除“肾功能不全、肾功能衰竭”诊断及基值异常（血肌酐值：男性 ＞ 133 μmol·L-1或＜ 44 μmol·L-1，女性 ＞ 108 μmol·L-1或＜ 70 μmol·L-1）病例；③检验指标缺失。

基于文本分类技术模块：排除“银屑病、过敏性紫癜、红斑狼疮、天疱疮”等混杂诊断病例。

1.2.2 报警规则 基于触发器原理模块：用药后血液系统：血小板（PLT）＜100×109·L-1，基值异常病例血小板降幅≥ 25%；白细胞（WBC）＜ 4.0×109·L-1或中性粒细胞（NEUT）＜ 2.0×109·L-1，基值异常病例白细胞降幅≥ 25%。肝功能：连续2次ALT＞40U·L-1（1×ULN）或/和总胆红素（TB）＞ 21 μmol·L-1（1×ULN）；或单次ALT ＞ 80 U·L-1（2×ULN）或/和TB ＞ 42 μmol·L-1（2×ULN）。肾功能：血肌酐较基值增加≥ 26.5 μmol·L-1或增幅≥ 50%。

基于文本分类技术模块：系统依据已建立的文本特征词集，采用贝叶斯网络文本分类方法，对病例中有关心律失常、皮肤变态反应的相关词语进行判断报警。心律失常设定的关键字词包括“心动过速、室性早搏、房扑、房颤、心律不齐、心律失常、心悸、ST-T改变、心慌、心肌缺血、房性早搏、阻滞、不正常T、胸闷”。皮肤变态反应设定的关键字词包括“皮疹、瘙痒、丘疹、红疹、红斑、药疹、斑丘疹、荨麻疹、斑疹、风团、皮炎、痒、潮红、过敏、过敏反应、水疱、脓点、皮肤科”。

1.3 数据分析

由2名药师分别对各监测模块报警的疑似阳性病例进行人工评价，参照《药品不良反应报告和监测管理办法》[8]五项判定标准，关联性评价结果为”可能” 、“很可能”、“肯定”的病例确定为阳性病例。利用各模块监测结果分析病例筛查情况、用药情况、阳性报警率、相关ADR发生率（ADR发生率=各监测模块阳性病例数/各监测模块纳入研究病例数）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行数据统计学分析，计数资料采用频数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共有3706例患者、4371例次病例纳入监测范围，所有患者均联合使用重组人血管内皮抑制素和化疗方案，重组人血管内皮抑制素的平均用药时长为（5.46±4.51）d。4371例次患者中男性2961例次，女性1410例次，男女比例为2.1 : 1。年龄最大96岁，最小8岁，平均（48.45±19.59）岁，其中60岁及以上患者1578例次（36.10%）；50 ～ 59的患者914例次（20.91%）；10 ～ 19岁的患者433例次（9.91%）；0 ～ 9岁的用药人群仅12例次（0.27%）。男女患者在各年龄段的构成比差异无统计学意义。

2.2 科室用药分布

应用该药的4371例次住院患者中，用药例次排名前三位的科室分别是骨科40.75%（1781例次）、肿瘤内科34.45%（1506例次）、介入放射科13.64%（596例次），详见表1。

表1 科室用药分布情况Tab 1 Distribution of endostar application in different clinical departments

2.3 监测与评价结果

系统共主动监测住院病例4371例次，各模块平均用时43.60 min。重组人血管内皮抑制素联合化疗的住院患者中，可见血液系统不良反应（白细胞减少、血小板减少）、肝功能异常、肾功能异常、皮肤变态反应，未见心脏相关不良反应。经药师人工评价后，结果详见表2。

表2 重组人血管内皮抑制素联合化疗相关ADR的评价结果Tab 2 Evaluation results of ADR associated with endostar and chemotherapy

2.4 联用的化疗药物

本研究的4371例次住院患者中，应用重组人血管内皮抑制素治疗的肿瘤类型达20余种，详见表3。其中排名前3位的是肺癌1245例次（28.48%）、骨肉瘤1123例次（25.69%）、肝癌596例次（13.64%）。重组人血管内皮抑制素联合使用的化疗药物主要包括铂类（卡铂、顺铂、奥沙利铂等）、烷化剂（异环磷酰胺）、抗代谢药（甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、达卡巴嗪）、干扰有丝分裂药（紫杉醇、多西他赛、长春新碱等）、干扰核酸转录药（多柔比星、吡柔比星）、拓扑异构酶抑制剂（伊立替康、羟喜树碱、依托泊苷）等。

表3 4371例次住院患者的肿瘤类型及联合使用的化疗药物Tab 3 Tumor type and chemotherapeutics in 4371 patients using endostar and chemotherapy

3. 讨论

3.1 临床用药分析

重组人血管内皮抑制素（恩度）于2005年9月经SFDA批准上市，适应证为联合NP（长春瑞滨+顺铂）化疗方案治疗初治或复发的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。2006年《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》推荐重组人血管内皮抑制素（恩度）与化疗联合作为复发和转移NSCLC的一线治疗方案[9]。同时，研究也证实，重组人血管内皮抑制素（恩度）联合顺铂可显著降低人脐静脉内皮细胞的增殖率，并且适用于一切需要血液供应才能生长的实体瘤（如骨肉瘤、胃癌、肝癌、肠癌等）[9-12]。本研究监测的4371例次用药均为联合使用重组人血管内皮抑制素（恩度）的化疗方案。其中60岁以上患者占57.01%，0 ～ 18岁患者占10.18%，提示该药的用药人群以中老年为主，这与肿瘤的高发年龄相符。从该药用药病区及肿瘤类型分布看，骨科居首位，其次为肿瘤内科、介入放射科、呼吸科；使用该药治疗的肿瘤类型达20余种，主要为肺癌（1245例次）、骨肉瘤（1123例次）、肝癌（596例次）、胃癌（416例次），提示在真实世界中，该药作为化疗常用的联合治疗药物，不仅限于说明书提及的NSCLC治疗，已广泛应用于骨肉瘤、肝癌、胃癌等其他各种实体肿瘤的治疗中。

3.2 安全性监测

重组人血管内皮抑制素（恩度）说明书中基于Ⅰ-Ⅲ期临床研究、470例晚期NSCLC患者的ADR，涉及心脏毒性、胃肠道反应、肝功能异常、皮肤过敏反应，其中肝损伤偶见，全身斑丘疹伴瘙痒等皮肤过敏反应少见，未提及骨髓抑制、肾功能损伤。多项Meta分析结果显示[13-16]，该药联合化疗的不良反应主要为骨髓抑制（白细胞、粒细胞及血小板减少）、胃肠道反应、肝肾功能损伤和心脏毒性。本研究借助ADEASAS，对真实世界中重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的相关不良反应进行自动监测研究。结果表明，4371例次重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的住院患者中，白细胞减少、血小板减少为十分常见，肝肾功能异常为常见，皮肤变态反应为少见，未见心脏毒性反应。本研究完成各模块自动监测评估工作仅平均用时43.60 min，系统的阳性报警率除皮肤变态反应外均在85%以上，与以往围绕肿瘤患者化疗相关不良反应进行监测的趋势一致[17-19]。进一步对联用化疗药物分析发现，4371例次用药中，该药主要与铂类（卡铂、顺铂、奥沙利铂等）、烷化剂（异环磷酰胺）、抗代谢药（甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、达卡巴嗪）、干扰有丝分裂药（紫杉醇、多西他赛、长春新碱等）、干扰核酸转录药（多柔比星、吡柔比星）等联合使用，骨髓抑制、肝肾功能损伤、过敏反应等为上述化疗药物的常见ADR，提示重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的不良反应主要与联用的化疗药物相关。

系统评价研究[13,15-16]表明，与传统含铂类化疗方案、单纯TACE组相比，联合重组人血管内皮抑制素（恩度）在提升有效率和临床受益率同时，未加重肝肾功能损伤、骨髓抑制，且可降低11%的白细胞减少发生风险（P＜0.01）。本研究考虑到肿瘤患者的特殊性，为真实、全面展现重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的血液系统毒性反应，在血小板、白细胞监测模块中未排除“基值异常”病例，结果表明系统报警并经人工关联性评价的血小板减少、白细胞减少的发生率分别为18.20%、55.43%，略低于文献报道[血小板减少（21.41%）[13]、白细胞减少（60.35%[13]、71.57%[15]）]。排除混杂诊断及基值异常病例后，系统报警并经人工关联性评价的肝、肾功能损伤的发生率分别为9.76%、2.55%，与Meta分析结果[15]（肝功能损伤12.35%、肾功能损伤2.61%）基本相符。此外，Thomas等[20]Ⅰ期临床研究中发现 2例轻度皮疹，而已报道的Meta分析未过多关注重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的皮肤过敏反应，本研究采用贝叶斯网络文本分类方法，最终经人工评价确认的皮肤变态反应的阳性病例共18例次（0.68%），主要表现为斑丘疹伴瘙痒，与该药说明书中的表述相符。上述研究结果提示在临床实际应用中，重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗已被广泛采纳且未加重化疗相关骨髓抑制、肝肾功能损伤等风险。

心脏不良反应是重组人血管内皮抑制素（恩度）说明书提及的主要常见不良反应（1% ＜发生率 ＜10%），多轻微并可逆，建议在用药过程中定期监测心电图。刘文静等[13]的系统评价研究表明，重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的心脏毒性反应主要表现为心电图异常、心律失常等，多为轻度，单纯化疗组的心脏毒性风险是该药联合化疗组的2.15倍，但无统计学差异。本研究基于HIS病历系统，采用贝叶斯网络文本分类方法，未发现相关心脏毒性反应，推测可能与该药联合化疗的心脏不良反应轻微、病历记录不完善、医护人员关注不足相关，提示在该药联合化疗过程中，应定期监测心电图，加强对患者特别是合并心脏疾病患者心脏毒性反应的警惕和关注，并及时记录。

综上所述，本研究首次采用真实世界研究方法[21-22]，借助ADE-ASAS高效、准确监测我院相关住院患者资料，较全面的评价了上市后重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的相关不良反应，结果显示该药联合化疗已广泛应用于多种实体瘤的临床治疗中，多见骨髓抑制、肝肾功能损伤等化疗相关ADR，且该药未加重化疗相关毒副作用，安全性相对较好。鉴于本研究仅基于我院重组人血管内皮抑制素（恩度）相关用药数据，未进一步对不同病种、具体给药方案等进行分层分析，研究结果仍有待多中心、更高质量、更大样本的真实世界研究进一步验证。