黄褐斑的治疗进展

王燕波 张正中，2

黄褐斑多发生于亚裔女性，病因复杂，发病机制尚不十分清楚，治疗困难，容易复发。目前治疗该病的方法多样，单一疗法疗效欠佳或不良反应较多，而综合治疗疗效好、不良反应少,正逐渐成为治疗该病的首选。

1 病因、临床表现及分型

黄褐斑的病因主要包括紫外线照射、遗传、妊娠、甲状腺功能障碍、氧化应激、血清锌缺乏及某些化妆品的使用等[1-3]。本病主要以淡褐色至深褐色色素沉着斑为主要表现，典型的皮损多位于前额、颧部、鼻背及下颌等曝光部位。根据皮损分布的部位将其分为面中央型、颧骨型和下颌型；国外学者[4]根据wood灯下皮损不同表现将黄褐斑分为表皮型、真皮型、混合型和不确定型；国内学者[5]依据wood灯、玻片压诊、毛细血管镜检查将其分为色素型、血管型、色素优势型、血管优势型。

2 系统药物治疗

2.1 氨甲环酸 氨甲环酸(tranexamic acid, TA)能抑制角质形成细胞中紫外线诱导的纤溶酶活性，阻止纤溶酶原与角质细胞结合，降低前列腺素的合成，从而抑制黑素产生。使用TA治疗黄褐斑之前应筛查个人及家族的血栓栓塞风险。Lee等[6]治疗患者561例，口服TA 250 mg，2次/日，共治疗4个月，503例(89.7%)好转，复发率27.2%。Lajevardi等[7]采用对照研究治疗100例黄褐斑患者，治疗组口服TA联合外用氢醌，对照组仅局部外用氢醌，结果示治疗组患者满意度明显高于对照组，该研究认为口服TA能提高氢醌治疗黄褐斑的疗效。

2.2 原花青素 原花青素是一种黄酮类化合物能够为体内氧自由基提供活泼的氢原子参与氧化还原反应，从而将深度氧化的色素还原为较浅的还原色素并抑制色素的形成。Handog等[8]研究发现口服原花青素与维生素A、C、E对黄褐斑治疗安全有效。

2.3 谷胱甘肽 谷胱甘肽具有三肽结构的巯基(-SH)，在体内维持氧化还原反应平衡、抑制酪氨酸酶的活性。Arjinpathana等[9]采用安慰剂对照研究方法治疗黄褐斑患者60例，治疗组口服谷胱甘肽250 mg，2次/日，4周后治疗组病变区黑素指数(melanin index, MI)较对照组明显下降，该研究显示口服谷胱甘肽能有效淡化黄褐斑。

3 局部药物治疗

3.1 氨甲环酸 TA除通过系统途径治疗黄褐斑外还能通过局部外用途径治疗该病。Laothaworn等[10]比较局部外用TA联合1064 nm Q开关掺钕铝石榴石激光(1064 nm QS-Nd:YAG激光)与单用1064 nm QS-Nd:YAG激光治疗黄褐斑的疗效，结果示联合组黄褐斑面积及严重程度评分(melasma area severity index, MASI)显著降低，而对照组无明显变化。Tehranchinia等[11]采用对照研究发现局部注射氨甲环酸能够增强外用氢醌治疗黄褐斑的疗效，尤其对于顽固性黄褐斑患者。

3.2 氢醌 氢醌又名对苯二酚，是体内外最有效的黑素生成抑制剂，其作为酪氨酸酶的替代底物抑制酪氨酸酶的活性，从而抑制黑素的生成，同时还可破坏黑素细胞及黑素小体[12]。氢醌常见的不良反应包括局部刺激、炎症后色素沉着、褐黄病等。氢醌与维A酸、糖皮质激素联用被称为Kligman疗法，是局部治疗中最常用的方案，但因Kligman疗法含有糖皮质激素，患者一般很难主动接受，限制了其临床使用。Ibrahim等[13]对氢醌、乙醇酸、透明质酸联合治疗黄褐斑的疗效及安全性进行评价，结果示三者联合应用比任何单用一种或两种制剂联合疗效更好、不良反应更少。

3.3 维A酸-氢醌偶合物 维A酸是一种维生素A结构类似物，可调节上皮细胞的分化和生长，还可调节免疫和炎症过程。Hsieh等[14]将维A酸与氢醌经酯键连接成偶合物与单用维A酸、氢醌的药物渗透性、疗效及不良反应进行比较，结果示偶合药比单一母体药物更易吸收，疗效更好，刺激性更小，耐受性更好。

3.4 半胱胺 半胱胺盐是一种有效的脱色分子，在L-半胱氨酸浓度较高时黑素细胞酪氨酸酶活性降低，同时产生嗜黑蛋白。Farshi等[15]应用半胱胺乳膏进行对照研究，治疗组用半胱胺乳膏，对照组使用安慰剂，最终治疗组的MASI评分明显低于安慰剂组。Kasraee等[16]亦报道用半胱胺乳膏治疗1例对Kligman疗法无效的黄褐斑患者，最终病损区的MI、MASI均明显降低，毛细血管扩张明显改善，随访三年无复发。据此，作者认为半胱胺在未来是一种有可能取代氢醌的有效的脱色剂。

3.5 寡肽 寡肽能与酪氨酸酶结合抑制酪氨酸酶的活性从而抑制黑素的生成，对体内的靶标具有极好的特异性，疗效好、安全性高[17]。Hantash等[18]用0.01%的十肽治疗5例皮肤IV型的黄褐斑患者，每天2次，共16周，最终所有患者症状均明显改善，未见明显不良反应。

4 化学剥脱

4.1 Jessner溶液 Jessner溶液由浓度均为14%的乳酸、间苯二酚、水杨酸和95%乙醇组成，多用于色素沉着性疾病的治疗。Abdel-Meguid等[19]对24例患者采用自身对照试验观察疗效，试验侧用Jessner溶液联合三氯乙酸，对照侧单用三氯乙酸，结果示双侧面部MASI评分均显著下降，但试验侧较对照侧下降更明显(67.75% vs. 48.60%)。Lee等[20]对单用1064 nm QS-Nd:YAG激光和Jessner溶液联合1064 nm QS-Nd:YAG激光治疗黄褐斑的疗效进行对比，该研究表明联合治疗早期疗效优于单用激光，但后期疗效无明显差异。

4.2 水杨酸 水杨酸是一种β-羟基酸，具有软化和去除角质的作用，同时能增强外用药的吸收。Kdali等[21]比较20%～30%的水杨酸联合4%氢醌和单用4%氢醌治疗黄褐斑的疗效，结果示两组疗效无差异。Ejaz等[22]将60例表皮型黄褐斑患者分为两组进行对比治疗，一组使用Jessner溶液，另一组用30%水杨酸，每2周1次，持续12周。治疗结束时水杨酸组MASI较基线值显著降低，其中1例出现色素沉着，随访12周，两组MASI有所升高，但仍低于基线值。

4.3 乙醇酸 乙醇酸是一种α-羟基酸，能使角质层变薄，可增加皮肤对药物的吸收。Dayal等[23]治疗患者60例，试验组用乙醇酸联合20%壬二酸，对照组单用20%壬二酸，研究发现从第12周起试验组比对照组的MASI评分及黄褐斑生活质量评分改善更明显，无明显不良反应。

4.4 乳酸 乳酸能使角质层变薄，抑制酪氨酸酶的活性。Singh等[24]应用浓度为82%的乳酸治疗黄褐斑患者20例，2周一次，共12周，结果示患者和医师视觉模拟量表评分均明显改善，第12周、24周时的MASI评分改善率分别为35.36%及35.7%。

5 物理治疗

5.1 超声促渗 因皮肤具有屏障作用，外用药物很少经过皮肤吸收，超声可以促进角质层分解，从而增加外用药的吸收以提高疗效[25]。Lee等[26]对8例患者进行自身对照试验，试验侧使用1064 nm QS-Nd:YAG激光联合超声导入维生素C，对照侧用1064 nm QS-Nd:YAG激光联合保湿霜，结果示试验侧皮损改善更为明显。该研究推荐超声导入维生素C等外用药物用于黄褐斑的治疗。

5.2 Q开关激光 Q开关激光主要包括红宝石激光、掺钕铝石榴石激光、翠绿宝石激光等，其中1064 nm QS-Nd:YAG激光最为常用，目前多采用大光斑、低能量及多次治疗的方法。Gokalp等[27]用低能量1064 nm QS-Nd:YAG激光治疗34例患者，每2周1次，共6～10次(平均8次)治疗结束后MASI从6.7降到3.2，随访1年时复发率达58.8%，MASI从3.2上升至5.8。该研究认为1064 nm QS-Nd:YAG激光治疗黄褐斑较高的复发率可能与患者肤色类型、治疗后炎症发生等相关。Shin等[28]采用随机对照试验治疗49例患者，对照组单用1064 nm QS-Nd:YAG激光，治疗组于对照组基础上加服TA，结果示治疗组总体改善优于对照组，该研究表明口服TA能提高QS-Nd:YAG激光的疗效。

5.3 强脉冲光 强脉冲光(intense pulsed light, IPL)是一种波长为500～1200 nm的复合光，多用于色素沉着斑、浅表毛细血管扩张等治疗，尤对血管型黄褐斑效果较好。Hassan等[29]对28例患者双侧面部分别应用脉冲染料激光(pulsed dye laser, PDL)和IPL对照治疗，结果示IPL组的MASI及血管成分下降程度较PDL组更显著。Chung等[30]应用一种新型的具有多个子脉冲的强脉冲光(pulse in pulse, PIP)治疗黄褐斑，对照侧应用传统IPL+QS-Nd:YAG激光，试验侧应用PIP治疗，共7次，治疗结束时MASI值较治疗前分别下降50.0%和54.4%。随访6个月所有患者未见复发，PIP在治疗时无疼痛感患者更易接受。

5.4 皮秒激光 皮秒激光是一种脉冲时间很短的新型激光，在不引起周围组织损伤的情况下能更有效的破坏色素。Choi等[31]应用双波长皮秒激光(1064 nm+595 nm)对40例患者进行自身对比治疗，对照侧单用氢醌每日1次，试验侧于对照侧基础上联用双波长皮秒激光治疗5次(每周1次，第2～6周)。7周治疗结束后，试验侧MASI下降更明显，患者主观满意度示对照侧为15.38%，试验侧为58.97%。随访12周，两组复发率无明显差异。Lee等[32]应用755 nm翠绿宝石皮秒激光治疗2例对QS-Nd:YAG激光无效及1例炎症后色素沉着的黄褐斑患者，最终皮损均明显改善，随访8周未见复发。

5.5 单极射频 单极射频通过发出高频电磁波使皮下组织产生热能，升高局部皮肤的温度，使局部血液循环和细胞代谢增快，从而导致吞噬细胞将色素颗粒转运至体外。Cameli等[33]应用单极射频联合经皮超声导入1%的曲酸溶液治疗黄褐斑，结果示治疗后较治疗前色素沉着明显改善，无任何不良反应。

6 中医中药

中医认为黄褐斑与肝气郁结、脾气虚弱、肝肾阴虚等密切相关。治疗应根据不同的证型辩证施治，主要以补肝肾阴虚、益气健脾、活血为主，临床常用桃红四物汤、六味地黄丸、逍遥散等治疗。此外，针灸对黄褐斑也有较好的疗效。Feng等[34]进行一项随机对照试验治疗60例黄褐斑患者，对照组口服维生素C和维生素E，试验组应用针灸联合中药治疗，治疗3个月后两组总有效率分别为76.7%和93.3%，该研究表明针灸联合中药治疗黄褐斑有较好的效果。

7 结语

黄褐斑的病因复杂，难以治愈，给患者带来极大的心理压力，严重影响了生活质量，虽然目前关于黄褐斑的治疗手段多样，但均无确切、满意的治疗效果，且存在复发、色素加深或减退的可能。其中防晒是治疗黄褐斑的基础，应针对病因、发病机制、临床分型等进行个体化治疗，采用综合治疗策略可以获得更佳的治疗效果，同时还应对患者进行心理干预以建立治疗信心和提高生活质量。