梅毒血清固定的产生及临床转归

刘焕颜 梁晓冬 邓 婕 叶瑞贤 熊绮颖 张锡宝

梅毒血清固定(serofast)是指梅毒患者经规范驱梅治疗后，非特异性梅毒螺旋体血清反应素滴度降低，并长期维持在一定滴度，没有完全阴转的现象。目前国内外有关梅毒血清固定的研究不少，但就其具体概念或定义，尤其是梅毒患者初次治疗后经过多长时间的随访可判定为血清固定尚无统一定论。在众多的观点中，笔者认为早期梅毒随访1年、晚期梅毒随访2年非特异性梅毒螺旋体抗体滴度不转阴，持续在某个水平不再降低超过3个月确定为血清固定比较合适。若随访时间太长，病程已进入晚期，则不利于早期诊断和治疗，若观察时间较短，则尚难以确定药物疗效，同时，还应关注血清学反应随时间而发生的动态变化。秦家碧等[1]认为对血清固定的定义应该把握几个关键信息：①梅毒需要经过正规驱梅治疗；②排除重复感染；③排除可能引起非梅毒螺旋体抗原反应素试验假阳性的可能因素及神经梅毒；④非梅毒螺旋体抗原素试验长期维持在低滴度不阴转。

血清反应素试验转阴是评价梅毒治疗效果极其重要的指标。血清固定给临床医生和患者带来了极大的困扰。目前有关梅毒血清固定的发病机制尚不明确，其相关风险因素也较为复杂，严重阻碍了梅毒血清固定的防治。因此，现就梅毒血清固定的研究现状进行综述。

1 梅毒血清固定的产生

1.1 发生率 Sena等[2]报道465例早期梅毒患者经过正规驱梅治疗6个月后，20.6%出现血清固定，其中一期梅毒13%，二期梅毒14.2%，早期潜伏梅毒37.9%。Lin等[3]报道国内1208例患者在接受梅毒推荐治疗后1年内有34.02%(411例)表现为血清固定，其中一期梅毒13.83%，二期梅毒45.02%，潜伏梅毒39.31%。

1.2 相关因素

1.2.1 年龄 研究显示年龄为<20岁、20～40岁、>40岁的梅毒患者血清固定的发生率分别为3.8%、27%、73%，说明年龄较大的梅毒患者更有可能发生血清固定[4]，这可能与年长者免疫功能相对低下有关，而且年长者中潜伏梅毒的比例相对较高[5]，而潜伏梅毒会增加血清固定风险。

1.2.2 RPR基线滴度 研究显示梅毒RPR基线滴度为≤1∶8、1∶16～1∶32、≥1∶64的梅毒患者血清固定的发生率分别为60%、26%、18%，说明高RPR基线滴度梅毒血清固定发生率低于低基线滴度[4]。高RPR基线滴度表示机体对梅毒螺旋体(Treponema pallidum, TP)产生有利的炎症和免疫应答，从而有助于清除TP[6]。

1.2.3 无症状神经梅毒(asymptomatic neurosyphilis，ANS) 有研究报道402例梅毒血清固定患者中有139例患有ANS，发病率为34.6%[7]，高于各阶段梅毒(13.5%)的ANS[8]，证明ANS在梅毒血清固定患者中发病率高。对梅毒自然史的研究表明， TP可以在接种后数小时内传播到人体的多个器官，包括中枢神经系统，其可作为TP的“免疫特权”区域，使TP逃避宿主的免疫反应并缓慢复制[9]，从而可能导致血清固定的产生。

1.2.4 吉-海反应(Jarisch-Herxheimer reaction) 有研究表明，吉-海反应的出现与梅毒患者的血清学治愈有关[2]。 在该反应过程中，炎性细胞因子如TNF-α和IL-6增加，而这些促炎反应可能是促进梅毒患者血清学治愈的因素[10]。

1.2.5 梅毒螺旋体亚型14i/a Pillay[11]等首次提出梅毒螺旋体的基因分型方法，即基于arp基因和tpr基因的双基因分型法，亦称CDC分型法。Marra等[12]将tp0548的序列分析添加到CDC分型法上，形成了三基因分型法，可将菌株类型并命名为“CDC 亚型/tp0548序列类型”。Zhang等[4]报道104例梅毒血清固定患者中有11例(10.6%)感染梅毒螺旋体亚型14i/a，该比例明显高于血清学治愈的患者(χ2=34.4,P<0.01)，因此梅毒螺旋体亚型14i/a可能预示着血清固定的风险增加。

1.2.6 细胞免疫失衡或抑制 梅毒螺旋体感染后所刺激的体液免疫保护性是有限的，而细胞免疫是清除体内TP的主要方式[3]。研究报道[13]梅毒患者外周血淋巴细胞中Treg细胞比例和Foxp3表达均升高，Th17细胞比例和ROR-γt表达均降低，从而导致细胞免疫抑制。在临床治疗中，尽管使用了足够剂量的抗生素，但由于患者的细胞免疫抑制，体内梅毒螺旋体没有彻底清除，这可能刺激机体产生抗体，从而导致血清固定的产生[13]。另外，有研究表明与血清固定患者相比，血清学治愈的患者在基线时和治疗后8 h具有更高水平的细胞因子，提示对梅毒螺旋体感染具有强烈促炎免疫应答可能有利于血清学治愈[10]。

1.2.7 合并可出现假阳性结果的疾病 梅毒螺旋体含有弱免疫原性的心磷脂抗原，引发低滴度非梅毒螺旋体抗体的产生。梅毒感染期间，高滴度的非梅毒螺旋体抗体是梅毒螺旋体心磷脂抗原和受损宿主细胞心磷脂抗原联合作用的结果，而宿主细胞心磷脂抗原在诱导非梅毒螺旋体抗体产生中起主要作用[14]。在很多与梅毒无关的疾病或情况下，比如HIV感染、自身免疫性疾病、免疫接种、妊娠、注射吸毒和老年人等，可出现非梅毒螺旋体抗体试验假阳性结果[15]，这可能是由于宿主细胞的破坏而产生的。

1.2.8 其他相关因素 有研究显示性别、感染阶段、治疗药物、TP隐匿性感染应被视为血清固定的重要预测因素。女性、潜伏梅毒、非青霉素治疗与血清固定呈正相关[16]。Sena等[2]的研究报道性伴侣的增多会增加血清固定的风险。

2 梅毒血清固定的临床转归

2.1 复发 梅毒血清固定的患者约有35%可能会复发[17]。梅毒复发可分为血清复发和临床复发两种。血清复发是各种复发中最多见者。美国CDC[15]将血清复发定义为梅毒治疗后6个月非梅毒螺旋体抗体滴度与治疗时的基础滴度或最高滴度相比呈4倍增长。对这些患者应重新评估是否有HIV感染，因相比于HIV阴性的患者，HIV感染患者更容易出现血清复发[18]。由于梅毒的血清学复发可以是无症状或未被识别的神经梅毒的表现，故应行脑脊液检查排除神经梅毒[15]。

2.2 持续性血清固定 持续的梅毒血清固定状态会给患者带来不同方面和不同程度的影响。谭燕等[19]的研究发现血清固定的隐性梅毒患者有一定的认知功能损害，记忆功能受损，存在前瞻性记忆损害。杨文林等[20]报道梅毒血清固定患者存在神经、心血管、骨骼等系统不同程度的受累。陈玲玲等[21]的调查研究发现梅毒血清固定患者抑郁情绪发生率为59.52%(自评抑郁量表)和57.14%(抑郁状态问卷)，重度抑郁发生率为28.57%(自评抑郁量表)和23.81%(抑郁状态问卷)，说明梅毒血清固定患者抑郁情绪普遍存在，有较多产生重度抑郁情绪。梅毒血清固定显著影响人际关系、其次为工作和学习、休闲娱乐。

2.3 治疗 有专家认为[22]梅毒血清固定可能是机体的一种特定免疫状态，而与梅毒螺旋体的持续存在无关，经过正规驱梅治疗后而排除神经梅毒、再感染等确定为梅毒血清固定的患者，则无需再治疗。因此对梅毒血清固定的患者是否应进行治疗尚存在争议。

2.3.1 抗生素治疗 青霉素一直以来都是治疗梅毒的首选药物，但其治疗梅毒血清固定的疗效尚欠佳。Wang等[23]对70例早期梅毒血清固定患者每周用240万单位的苄星青霉素复治3周后，48.6%的患者在12个月时达到血清学治愈，但该研究的不足在于没有设立对照组，而另外对33例没有经过复治的梅毒血清固定患者进行了2年的随访，显示血清学痊愈率为54.5%。另外Ren[24]对35例潜伏梅毒血清固定患者每周用240万单位的苄星青霉素再治疗3周，在24个月时74.3%的患者治疗有效，然而，在35例未接受复治的潜伏梅毒血清固定患者中在24个月时有效率为80.0%，因此血清固定苄星青霉素再次治疗没有改善血清学反应，患者表现出的血清学治愈可能是由于初始治疗后RPR滴度的自然下降，而不是由于额外治疗的结果。施辛等[25]把47例出现血清固定的早期梅毒患者随机分为两组，对治疗组24例以头孢曲松1.0 g，每天一次，持续治疗15天；对照组23例以苄星青霉素240万单位，每周一次，连续三周，6个月后治疗组痊愈率95.83%，对照组痊愈率79.92%，表明头孢曲松的疗效优于苄星青霉素，机理可能缘于两者对血脑屏障通透性的差异。

2.3.2 抗生素联合免疫制剂治疗 贺迎霞等[26]把140例早期梅毒血清固定患者分为试验组和对照组，两组患者均予以水剂青霉素钠治疗，在此基础上，试验组患者予以苄星青霉素+胸腺五肽治疗，对照组患者予以苄星青霉素治疗，治疗后3、6、12个月血清TRUST转阴率分别为71.4%、78.6%、82、9%，高于对照组相应时点的54.3%、58.6%、64.3%，其差异均具有统计学意义。邹爱玲等[27]对45例对照组患者给予静脉滴注头孢曲松钠2 g,每天2次,持续15天，观察组在此基础上加用口服醋酸泼尼松片，15 mg,每天2次, 持续15天，治疗后观察组有效率82.22%明显高于对照组53.33%。

3 讨论

梅毒血清固定是部分梅毒患者经正规治疗后产生的一种现象，各项研究报道血清固定的发生率有一定的差异，但其总体来看具有较高的发生率，故临床上不容忽视。梅毒血清固定是多种因素共同作用的结果，主要与年龄、RPR基线滴度、无症状神经梅毒、吉-海反应、梅毒螺旋体亚型14i/a、细胞免疫功能状态相关。梅毒血清固定的复发和持续存在都会对患者带来极大的影响，然而目前对于血清固定患者是否应该进行再治疗，以及选择哪种治疗方案仍无统一意见，国内有关血清固定后治疗方案的研究也多存在未设立无任何治疗的对照组及忽视了性别、年龄等对治疗的影响。另外，对于梅毒血清固定的定义也尚未得到确定。