系统评价健脾益气方联合早期肠内营养对胃癌术后患者免疫功能和营养状况的影响

周燕群 袁凯施 骆平平 杨笑奇 郭勇

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院3.浙江中医药大学附属第一医院

胃癌是我国常见的一种消化系统恶性肿瘤，病死率在我国恶性肿瘤中居首位[1]，目前外科手术仍是治疗胃癌的主要手段。由于恶性肿瘤本身是一种消耗性疾病，且胃是消化系统中的重要器官，因此胃癌会对机体的营养状况造成一定程度的影响，而胃癌手术的创伤及手术后的应激反应又会增强分解代谢，进一步加重患者营养不良的状况，同时也导致其免疫功能的损害。因此术后及时纠正营养不良，提高患者免疫功能是治疗的关键[2]。肠内营养较肠外营养可明显减轻患者术后营养状况恶化程度，促进和维护肠功能，并对减少并发症、促进患者术后恢复具有重要作用[3]。近年来联合中医药治疗胃癌术后患者的临床研究较多，且疗效较为满意，但尚未见到相关的系统评价，因此笔者对健脾益气方联合肠内营养对胃癌患者术后的免疫功能和营养状况的影响进行系统评价，以期为临床实践提供参考和循证医学依据。

1 资料和方法

1.1 检索策略 计算机检索中文数据库，包括中国学术期刊全文数据库（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）、数字化期刊全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（China Biomedical Literature,CBM）等，同时辅以其他检索，收集所有关于健脾益气方联合肠内营养对胃癌患者术后免疫功能和营养状况影响的随机对照试验，检索时限均从建库至2018年3月。检索词包括：胃癌、胃恶性肿瘤、健脾益气方、益气健脾法、四君子汤、肠内营养等。文献检索和筛选由两位研究者同时进行，并对检索的文献数量以及纳入的文献进行核对，意见不一致时由第三人决定。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否隐藏或采用盲法。

1.2.2 研究对象 胃癌术后患者，无论何种手术方式。

1.2.3 干预措施 试验组给予以四君子汤为基础的健脾益气方，中药煎剂100mL，1次/d，并予肠内营养液营养支持，对照组给予常规肠内营养液，两组营养供给途径相同。

1.2.4 结局指标 免疫指标：淋巴细胞计数，如CD4、CD8、CD4/CD8 比值、免疫球蛋白 G（immunoglobulin，IgG）、IgA、IgM 等；营养指标：清蛋白（albumin，Alb）、前清蛋白（prealbumin，PA）。

1.3 文献排除标准 合并心、肾、肝等重要脏器严重疾病者；伴有血液系统、全身性代谢性、感染性疾病的患者；围手术期内使用非指定营养液者；手术前半年内已行放、化疗的患者。

1.4 文献筛选、资料提取和纳入研究的质量评价两名研究者独立提取资料，交叉核对，如遇分歧讨论解决。按预先制定的数据提取表进行资料提取，内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本量、年龄、性别等；③干预措施的具体细节，药物名称、剂量、给药时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。纳入RCT的偏倚风险，按照Cochrane 5.2系统评价员手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价，评价内容主要包括：①是否描述了具体的随机分配方法，方法是否正确；②是否进行随机分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法，对哪些人实施了盲法；④有无失访或退出；⑤是否存在发表偏倚；⑥是否存在其他偏倚。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3版软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值95%可信区间（confidence interval，CI）。各纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性（P≥0.1且I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；如各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2≥50%），分析其异质性来源，若纳入研究各亚组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及研究特征 初检出相关文献112篇，通过Endnote软件去除重复文献69篇；通过阅读题目及摘要排除50篇，初筛出19篇；阅读全文后排除文献11篇，最终纳入8个RCT[4-11]，8项研究的基本特征如表1所示。

共纳入557例患者，其中试验组277例，对照组280例。各研究的试验组和对照组中患者年龄、性别、体重等差异无统计学意义，组间基线一致，符合纳入标准，具有良好的可比性。各研究的偏倚风险评价结果见图1。其中随机分配方法评价为75%低风险；盲法评价为约10%低风险；失访或退出、发表偏倚评价为低风险随机分配隐藏、方法及其他偏倚评价为不明风险来源。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CD4 8项研究[4-11]的异质性检验结果为：I2=81%，P＜0.00001，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：MD=3.13，95%CI（1.22～5.04），剔除结论差异较大的邝荣贵的研究，以及纳入文献研究数不足的刘英志与蔡骏的研究后，进行敏感性分析，重新估计合并效应量，异质性检验结果为：I2=23%，P=0.27，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：MD=2.87，95%CI（1.93～3.81），P＜0.00001），表明健脾益气方联合肠内营养可提高胃癌术后患者淋巴细胞CD4的数量，进而提高免疫功能（P=0.001）。见图2。

表1 纳入文献的基本特征表

图1 纳入文献的质量评价

2.2.2 CD8 5项研究[4,6-8,10]的异质性检验结果为：I2=21%，P=0.28，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：MD=-1.34，95%CI（-2.50～-0.18），表明健脾益气方联合肠内营养能降低胃癌术后患者淋巴细胞CD8的数量，因而能提高免疫功能（P=0.02）。见图3。

图2 两组术后CD4的Meta分析

图3 两组术后CD8的Meta分析

2.2.3 CD4/CD8 8项研究[4-11]的异质性检验结果为：I2=73%，P=0.0006，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：MD=0.25，95%CI（0.10～0.40），剔除结论差异较大的邝荣贵的研究，以及纳入文献研究数不足的刘英志与蔡骏的研究后，进行敏感性分析，重新估计合并效应量，异质性检验结果：I2=0%，P=0.80，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：MD=0.23，95%CI（0.166～0.30），P＜0.00001），表明健脾益气方联合肠内营养能提高胃癌术后患者淋巴细胞CD4/CD8的比值，进而提高免疫功能（P=0.0009）。见图4。

图4 两组术后CD4/CD8的Meta分析

2.2.4 IgG 6项研究[4-8,11]的异质性检验结果为：I2=93%，P＜0.00001，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：MD=2.47，95%CI（0.82～4.12），表明健脾益气方联合肠内营养能提高胃癌术后患者淋巴细胞IgG的含量，进而提高免疫功能（P=0.003）。见图5。

2.2.5 IgA 6项研究[4-8,11]的异质性检验结果为：I2=31%，P=0.20，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：MD=0.52，95%CI（0.34～0.69），表明健脾益气方联合肠内营养能提高胃癌术后患者淋巴细胞IgA的含量，进而提高免疫功能（P＜0.00001）。见图6。

图5 两组术后IgG的Meta分析

图6 两组术后IgA的Meta分析

2.2.6 IgM 4项研究[4-6,11]的异质性检验结果为：I2=54%，P=0.09，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：MD=0.31，95%CI（0.10～0.52），表明健脾益气方联合肠内营养能提高胃癌术后患者淋巴细胞IgM的含量，进而提高免疫功能（P=0.003）。见图7。

2.2.7 清蛋白 7项研究[4-6,8-11]的异质性检验结果为：I2=83%，P＜0.00001，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：MD=2.80，95%CI（1.42～4.19），剔除异质性较大的刘剑的研究后，进行敏感性分析，重新估计合并效应量，异质性检验结果为：I2=2%，P=0.40，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：MD=2.35，95%CI（1.69～3.01），P=0.007，表明健脾益气方联合肠内营养能提高胃癌术后患者清蛋白的含量，进而提高营养状况（P＜0.001）。见图8。

2.2.8 前清蛋白 6项研究[4-6,8-9,11]的异质性检验结果为：I2=92%，P＜0.00001，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：MD=37.92，95%CI（13.13～62.70），剔除异质性较大的刘剑的研究后，进行敏感性分析，重新估计合并效应量，异质性检验结果为：I2=86%，P＜0.0001。异质性较前减小，Meta分析结果显示：MD=30.57，95%CI（8.33～52.80），P=0.007，表明健脾益气方联合肠内营养能提高胃癌术后患者前清蛋白的含量，进而提高营养状况（P＜0.001）。见图9。

图8 两组术后清蛋白的Meta分析

图9 两组术后前清蛋白的Meta分析

3 讨论

手术是目前临床上治疗胃癌的首选方式，但肿瘤本身作为消耗性的疾病和手术造成的创伤和并发症，均会导致患者的不同程度的营养不良和免疫抑制，从而影响胃癌患者术后的机体功能的恢复甚至进一步的治疗。因此，改善胃癌患者术后的免疫功能和营养状况具有重要的临床意义。在中国古代医学文献中，并没有确切的“胃癌”病名，但有相似症状疾病的记载，诸如“胃脘痛”“噎嗝”等。李东垣[12]云：“内伤脾胃，乃伤其气。”因此，祖国医学认为，正气亏虚是胃癌发生的基础，其中以脾胃虚弱尤甚，加之痰阻、气滞、血瘀、热毒等病理因素的共同作用，导致胃癌的形成。而胃部手术更加损伤脾胃之气，因此胃癌术后以脾虚证为主要病机，治疗原则以扶正为主，本文研究的健脾益气方是以四君子汤为基础方，方中人参为君药，治以补益中气、健脾和胃，白术为臣，奏以健脾燥湿、益气固表之功，佐以茯苓甘淡渗湿、健脾宁心，使药甘草益气补中、调和诸药，共奏益气健脾、除湿和胃之功，或夹滞夹湿，辅以理气、祛湿之药。有现代研究表明，四君子汤能减轻应激炎症反应的激活程度[13]，改善免疫细胞分化，增强机体的免疫应答，从而改善患者的免疫功能。

本Meta分析检索并分析了2008年至2017国内关于健脾益气方联合肠内营养对胃癌患者术后免疫功能和营养状况的影响，结果显示，健脾益气方联合肠内营养在改善免疫功能，如CD4、CD4/CD8比值、IgG、IgA、IgM这些免疫指标，均优于单纯常规营养治疗，且两组的差异有统计学意义，表明健脾益气方联合肠内营养能改善胃癌术后患者的免疫功能。其中，试验组CD8的含量上却低于观察组，且两组的差异有统计学意义，分析其原因，CD8细胞为抑制性T细胞，主要起免疫抑制的作用，CD8含量的降低在一定程度上提示患者的免疫抑制功能的降低，反之，患者的免疫功能有所提高。相较而言，CD4/CD8的百分比衡量术后患者免疫抑制程度更客观[14]。综上而言，健脾益气方联合肠内营养有增强免疫的作用。健脾益气方联合肠内营养在提高胃癌术后患者的营养状况指标，如清蛋白、前清蛋白的含量，均优于单纯肠内营养组，且两组的差异有统计学意义，表明健脾益气方联合肠内营养能提高胃癌术后患者的营养状况，从而加快患者的术后恢复。但由于某些研究的造成的异质性大，因此进行敏感性分析，其中图2和图4的邝荣贵的研究与其余纳入研究的结论差异较大，且纳入研究的刘英志、蔡骏的研究在量上与他人差异较大，分别剔除造成异质性较大的文献，重新估计合并效应量后，异质性减小，分别为（P=0.27）与（P=0.80）,两者结果均未发生大的改变（P＜0.0001）；图8和图9刘剑的研究与各项研究异质性差异较大，剔除该研究，重新估计合并效应量后，图8的异质性减小（P=0.40），结果未发生改变（P=0.007），图9的异质性减小（P＜0.0001）,结果未发生改变（P=0.007）。综上所言，经过排除差别较大的研究，进行敏感性分析后，结果均未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信。

本研究尚存在以下局限性：①纳入文献质量普遍不高，其中2个研究未提及随机，1个研究虽提及随机，但未对随机方法进行描述，只有1个采用盲法，其余7个均未描述盲法的实施；②纳入研究的干预措施基本一致，但因中药运用的灵活性，使干预不完全相同，存在有一定的临床异质性；③本研究只对国内的临床研究进行分析，缺少外文RCT研究；④纳入的研究中5个研究的患者均采用胃癌根治术，其中只有2个文献提及采用全胃切除术或毕Ⅱ氏，其余3个研究均未描述胃癌切除是否有其他器官切除的情况；纳入研究中仅2个提及肿瘤的分期，8篇文献均未提及肿瘤转移情况，因数据无法完全获得，对结果可能造成偏差；⑤纳入研究的基线资料虽基本一致，但因无法得到原始数据，在数据分析时缺少对患者术后与术前的对比，会对数据结果产生一定影响。因此，需要开展多中心、大样本随机对照双盲试验，从而在一定程度上提高研究结论的可靠性。