卡波西型血管内皮瘤诊疗进展

羊樟福， 胡 博， 付佩尧， 喻敏成， 徐 泱

复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科，复旦大学附属中山医院肝癌研究所，上海 200032

卡波西型血管内皮瘤(kaposiform hemangio-endothelioma, KHE)是一种罕见的具有局部侵袭性的血管肿瘤。该病由Zukerberg等[1]在1993年首先描述。KHE组织学上具有血管瘤和卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma，KS)双重特征[2]。KHE患者常伴有卡梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon，KMP) 。KMP由Kasabach和Merritt在1940年首先描述，表现为血管瘤合并以血小板减少和低纤维蛋白原血症为特征的凝血功能障碍[3]，是KHE致死的主要原因之一。KHE由于发病率较低，目前暂无详细流行病学数据，发病率和死亡率目前尚未明确。据文献[4-6]报道，KHE估计发病率约为0.07/10万、病死率为12%～30%，发病无性别差异。KHE在婴幼儿中多发，但近年来在成人发病的报道逐渐增多[7-8]。

1 发病机制

KHE的发病机制不明。2016年，Lim等[9]通过基因测序及慢病毒转染等技术，提出GNA14基因突变导致MAPK信号通路变化，可能是KHE发病的原因[10]。国际脉管性疾病研究学会(ISSVA)2018年版脉管性疾病分类正式将GNA14基因列为KHE致病基因[11]。但是，该基因具体的作用还有待深入研究。

KHE引起KMP的机制也不明确。现已有多个研究[12-14]通过放射性标记、免疫组化或电镜观察等证实，血小板和纤维蛋白原减少与两者在KHE组织内的消耗有关。血小板和纤维蛋白原消耗增加可能与KHE组织内血管内皮异常或异常曲折的血管网引起血流动力学紊乱有关[1, 6, 15]。

2 临床表现

KHE临床表现多样，好发于四肢，其次为躯干及头颈部[6]。KHE可伴随皮肤损害：腹膜后、胸腔、肌肉等深部肿瘤皮肤损害常表现为界限不清的紫色或红色斑块；较表浅的肿瘤常导致皮肤“皮革样硬结化”改变，皮温升高，出现紫癜或瘀斑，常伴有疼痛[16]。不同部位的KHE也引起特异性症状，如：腹膜后肿瘤常引起腹水、肠梗阻和黄疸；肌肉骨骼肿瘤常导致患者运动功能受限；胸腔肿瘤常引起呼吸循环系统异常[6, 17-19]。近年来，一些少见部位KHE的报道逐渐增多，如睾丸[20]、胸腺[21]、乳腺[22]、宫颈[23]、甲状腺[24]、胰腺[25]、外耳道[26]、肝脏[27]等。KHE多为单发，有时可见局部淋巴结受累，远处转移少见[16]。随着诊疗技术的提高，多发病灶和复杂病例的报道逐年增多[27-29]。

Croteau等[6]的统计显示，约70%的KHE患者伴发KMP，其中以婴幼儿合并KMP为主，成人较少见。Gruman等[26]在2004年提出最大径大于8 cm的皮肤损害或肿瘤侵犯腹膜后和纵膈可能是KMP的相关危险因素；Croteau等[6]则认为，肿瘤侵犯多个解剖区域是KMP的相关危险因素。KMP最显著的特征为血小板减少和低纤维蛋白原血症，可伴有D-二聚体和纤维蛋白降解产物浓度升高。合并KMP患者一般较少发生严重的出血，但在创伤(包括活检和手术)或伴发感染的情况下，可发生弥散性血管内凝血和严重出血，甚至死亡[16]。

3 辅助检查和诊断

3.1 影像学检查 因MRI对软组织分辨率较高，所以常作为KHE患者的首选检查方式。依据部位的不同，KHE可累及真皮、皮下、筋膜、肌肉、骨骼多个组织层面。KHE肿块T1像呈低或等信号团块状软组织影，界限不清，注射造影剂后呈弥漫性强化；T2像呈弥漫性高信号，可见皮下脂肪增厚；梯度序列可见肿瘤内部和周围血管轻微扩张[6, 30]。CT可见KHE肿块呈现团块状或弥漫性低密度影，与周围组织分界不清，增强扫描可见明显强化，有些病灶可见供血动脉扩张[31-32]。超声在观察肿瘤全貌及确定有无多发瘤方面不及MRI和CT，但彩色多普勒超声在动态显示肿瘤血供方面有其优势[33]。

3.2 病理学检查 KHE最显著的特征为大量的梭形或卵圆形细胞浸润性生长，呈不规则结节状，结节之间存在大小不一的纤维组织间隔。梭形细胞成束排列或形成裂隙状血管腔，类似于KS。KHE瘤组织可见由圆形上皮细胞或梭形细胞组成巢状结构，其一侧为裂隙状或新月形血管腔形成的包曼囊状结构，似肾小球；毛细血管瘤样区可见圆形或不规则形的血管腔，其间存在含大量血小板的纤维素血栓，部分可见含铁血黄素沉着；瘤组织内部或周边常见异常的淋巴管腔隙；肿瘤细胞形态较一致，异型性小，核分裂像少见[2, 16, 30, 34-35]。免疫表型：KHE组织表达CD31、CD34、ERG、血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)、D2-40、同源异型盒基因转录因子1(PROX1)、淋巴管内皮透明质酸受体1(LYVE-1)，不表达葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)和人类疱疹病毒8型(HHV-8)[1, 34-38]。

3.3 实验室检查 KHE患者发生KMP时，血小板和纤维蛋白原减少，严重者血小板可少于30 000/μL、纤维蛋白原浓度可小于1 g/L，当血小板少于10 000/μL时，患者可出现紫癜；可同时伴有D-二聚体和纤维蛋白降解产物浓度的升高，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间可正常，部分患者伴发贫血[2, 6, 16, 39]。血液检查对于KHE患者是否伴发KMP有良好的判断作用[40]。

4 鉴别诊断

4.1 KS KS组织学特征与KHE相似，两者均主要由梭形细胞构成，但KS无毛细血管瘤样区和肾小球样结构，病灶周围常有明显的炎性细胞浸润。HHV-8在KS细胞核中表达，而在KHE中呈阴性。一般临床上KS多发于成人，但在非洲多发于儿童。部分KS与HIV感染相关[41]。KS可发生于全身多个部位，不同部位影像学表现可不相同，如内脏器官受累时表现为结节沿浸润脏器血管分布，局部淋巴结受累增大，密度均匀增高[42-43]。

4.2 丛状血管瘤(tufted angioma，TA) TA和KHE均好发于婴幼儿，都能引起KMP，但TA发生率较KHE低。有研究[44]认为，TA和KHE可能是同一种疾病的2种不同类型。TA的组织学特点与KHE的不同之处在于：TA小叶由致密的毛细血管网构成，散在分布于真皮和皮下组织中，形成“炮弹”样图案[44]。

4.3 婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH) IH是儿童常见良性肿瘤，女性多于男性，好发于头面部，多在患儿7岁内自行消退。IH的影像学表现为边界明显，不浸润周围组织，而KHE常边界不清[45]。IH的组织学表现为由众多不规则的毛细血管丛构成，核分裂像多见，无梭形细胞及肾小球样结构。IH特异性表达Glut1，不表达D2-40；而KHE表达D2-40，不表达Glut1[13, 15]。

4.4 梭形细胞血管瘤(spindle cell hemangioma，SCH) SCH主要发生于青少年，好发于肢体末端。SCH病变一般表浅，多位于真皮和皮下。与KHE均有梭形细胞区域，但SCH可见海绵状血管瘤样区，腔内可见血栓。SCH表达波形蛋白(vimentin)、抗平滑肌抗体(SMA)及淋巴管标志物，不表达血管内皮标记[34, 37, 46]

5 治疗和预后

KHE整体发病率较低，目前缺乏基于循证医学的治疗规范。现有的治疗方案多基于各个医疗中心自身的临床经验及有限的回顾性研究和病例报道。2013年，一个由美国和加拿大临床医师和科学家组成的多学科专家小组尝试制定了一项KHE诊疗共识，但采用的诊断证据水平和治疗推荐级别都较低[33]。目前有多种KHE治疗方案，但效果都不是很满意，常因治疗效果不佳而需换药或多药联用[39]。目前，KHE治疗方案主要包括以下几种。

5.1 手术治疗 彻底的手术切除目前是治疗KHE的金标准，但其实际应用常受到限制。因其局部浸润和侵袭性，常侵犯邻近的神经、血管、肌肉和筋膜，很难彻底的切除。部分切除虽然可以缓解症状，但是残余肿瘤常引起复发。另外，KHE合并KMP时因患者存在凝血功能异常，手术可能增加局部或全身出血的风险。当病变容易切除、药物治疗失败或病变严重而危及生命时，可以考虑手术治疗[22, 47-48]。

5.2 药物治疗

5.2.1 类固醇激素和长春新碱 类固醇激素和长春新碱是目前KHE治疗中应用最广泛的药物。美国和加拿大多学科专家小组将这2种药单用或联用推荐为KHE的一线用药方法。对于KHE合并KMP患者，推荐每周静脉注射1次长春新碱(0.05 mg/kg)联合口服泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1或静脉注射甲泼尼龙1.6 mg·kg-1·d-1。口服泼尼松龙与静脉注射甲泼尼龙的治疗效果没有明显差别，主要依据患者静脉通路建立的难易程度及口服药物依从性等选择。KHE合并KMP的治疗周期暂无统一标准，主要根据患者对药物的反应调整：如果患者治疗3～4周后临床反应较好、血清学指标稳定，就可以考虑将类固醇激素减量；长春新碱的治疗一般需持续20～24周。对于KHE不伴KMP患者，一线推荐口服泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1，可以辅助应用阿司匹林2 mg·kg-1·d-1；治疗周期视患者对药物的反应而定，患者临床表现好转时，可以尽早减低泼尼松龙剂量[33]。类固醇激素和长春新碱治疗方案并非对每例患者都有效，而且长期使用会导致明显的不良反应，因此当治疗时间较长但疾病无好转或有进展时，应及时考虑其他治疗方案。

5.2.2 西罗莫司 西罗莫司可能成为KHE一线治疗药物。西罗莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，具有免疫抑制作用，目前主要用于器官移植患者。有研究[49-50]显示，PI3K/Akt信号通路对血管生成和发育起重要作用，PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活可引起血管源性肿瘤增生变大，这可能是西罗莫司治疗KHE的作用机制。目前较多病例报道和回顾性研究显示出其在治疗KHE中的良好效果[51-52]。2017年，Ji等[39]的一项多中心回顾性研究中包含52例KHE患者，其中37例合并有KMP。除37例KMP患者中21例症状较重者联合接受短期泼尼松龙治疗外，其余患者仅接受西罗莫司治疗。西罗莫司初始给药剂量根据体表面积计算(0.8 mg/m2，每日2次)，然后根据血药浓度监测，缓慢调整给药剂量使血浆药物谷浓度维持在10～15 ng/mL。12个月疗程后，98%的患者临床症状改善。2016年，Adams等[50]的一项Ⅱ期临床研究也肯定了西罗莫司在KHE中的安全性和有效性。该研究共纳入13例KHE患者，其中10例合并KMP，进行每期28 d，共12期西罗莫司单药治疗后(给药方法同上)，10例合并KMP的KHE患者临床症状均好转，血小板计数和纤维蛋白原水平恢复；而3例未合并KMP的KHE患者中有2例临床症状好转，1例疾病进展。上述2项研究中均未出现因西罗莫司不良反应过大导致剂量调整或长期停药的情况。但是，其他研究[53-54]中存在西罗莫司引起的并发症致死的事件，患者主要死亡原因为免疫抑制后引起的重度感染。因此，西罗莫司在治疗KHE中的疗效和安全性还有待确定。

目前共有3项关于西罗莫司治疗KHE的前瞻性临床研究在ClinicalTrials.gov网站注册登记。除Adams等[50]的Ⅱ期临床试验，余2项分别为西罗莫司联合普萘洛尔与西罗莫司联合泼尼松龙对KHE治疗效果的评价(NCT03188068)，长春新碱与西罗莫司对高危血管肿瘤治疗效果的评价(NCT02110069)。目前这2项试验都处于患者招募阶段，暂无结果公布。

5.2.3 干扰素α 干扰素α目前在KHE中的应用较多，其作用机制可能是抗血管生成。2016年，Wu等[55]发表了一项回顾性研究，纳入的12例患者在类固醇激素、长春新碱和普萘洛尔单药或两药联用治疗失败后，用干扰素α治疗3～9个月，其中11例患者临床症状好转、1例患者无反应，显示其对KHE有良好的效果。但是，干扰素α因可能影响婴儿神经系统发育，造成不可逆的双侧瘫痪，不适用于8个月以下的婴儿[4, 56]。

5.2.4 普萘洛尔 目前有普萘洛尔单独或与其他药物联合用于治疗KHE的报道，但是疗效不一[57-58]。Filippi等[59]研究显示，增加普萘洛尔的剂量可以提高其对KHE的治疗效果。普萘洛尔可能更适用于病情较轻并且不伴KMP的KHE患者[16]。

5.2.5 其他药物 环磷酰胺、放线菌素、阿霉素和卡西他滨等单一或联合化疗对于治疗伴有KMP的KHE患者有一定效果；抗血小板药物(如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷)和抗纤溶药物(如氨基己酸和氨甲环酸)常作为辅助用药，对改善伴有KMP的KHE患者的临床症状有一定帮助[33]。

5.3 栓塞和放射治疗 动脉栓塞在KHE早期可以起到一定的治疗效果，能使患者肿瘤缩小，血小板计数回升，但疗效常不持久，容易复发，目前常用于紧急救治和辅助治疗[60]。放射治疗以往常作为良性肿瘤的治疗方案，但是对于KHE，目前药物治疗较放射治疗有更好的疗效，且放射治疗引起的远期不良反应较明显，现在已很少使用[33]。

5.4 输血治疗 当患者存在活动性出血或手术前须纠正凝血功能异常时可考虑输入血小板及其他血制品，一般情况下不建议输血治疗[33]。Phillips等[61]认为，KHE合并KMP时，患者血小板半衰期很短，输入血小板治疗作用有限。而且，血小板输入可能导致疼痛进行性加重和肿瘤增生变大[62]。

6 小 结

KHE在临床上罕见，目前相关研究较少，因此KHE的发病机制仍不清楚，也未形成基于循证医学的统一治疗规范。KHE临床表现复杂，需要结合临床症状、实验室检查、影像学检查、病理检查等综合判断。其中，病理检查是诊断金标准，但其应用受到病变部位及出血风险的限制。当其他临床资料高度提示KHE时，可依据后续治疗情况决定是否行活检或手术切除。对于是否合并KMP的诊断，实验室检查是必须的[2, 18, 40]。KHE须与KS、TA、IH、SCH相鉴别。

KHE无自行消退倾向，预后与发病部位、病变范围及有无合并KMP密切相关。伴发KMP患者的预后较不伴KMP的患者差，KMP可能引起弥散性血管内凝血和严重出血，甚至导致死亡。通过手术彻底切除的患者预后较好，多长期健康生存无复发。不能手术的患者可给予药物等治疗，但较难治愈，常有肿瘤残余或形成纤维瘢痕，随年龄增长，可能复发或引起慢性炎症和疼痛[6, 16, 63]。因此，对于KHE的诊治仍需进一步深入研究，以改善患者预后。