高血压对冠状动脉侧支循环形成的影响

刘国勇 苏晓灵 白明 张钲

高血压病、糖尿病、吸烟、高脂血症、高龄、肥胖等是导致冠状动脉粥样硬化的明确原因，而冠状动脉粥样硬化是冠状动脉侧支循环形成的触发因素[1-2］。冠状动脉侧支循环在冠状动脉狭窄或闭塞时可以给心肌供血，因此冠状动脉侧支血管的发育程度对疾病预后有相当大的影响，如通过预防急性心肌梗死来保护心肌和心力衰竭，冠状动脉完全闭塞时改善心肌存活，降低恶性心律失常和死亡风险[3-6］。既往有很多研究证实冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）危险因素与冠状动脉侧支循环的关系，但还存在争议。本文以高血压对冠状动脉侧支循环的影响做一综述。

1 冠状动脉侧支循环形成的机制和过程

冠状动脉之间存在相互吻合的微血管，这些微血管即是冠状动脉侧支[7-8］。在正常生理状态下，这些侧支血管并无功能，当冠状动脉狭窄或闭塞时，其成为具有功能性的侧支循环血管，并随着时间的推移进行血管重塑[9］。

在主要心外膜冠状动脉闭塞的几周内，先前存在的微血管可以发展成较大的心外膜侧支血管或间隔支侧支血管[10］。冠状动脉完全闭塞导致下游血管的压力下降和血流重新分布，这种再分布的血流增加了先前存在的小动脉内剪切力，触发了一系列复杂的反应，最终导致平滑肌和内皮细胞的增殖[2，10］。有研究提示，动脉粥样硬化引起的反复性缺血会触发冠状动脉侧支循环的发生[2，10］。

冠状动脉侧支循环形成方式按照其发生发展过程主要有以下3种[11］：（1）扩张，指原有的侧支循环微血管扩张、开放，从无功能到有功能的发展；（2）增粗，指血管管壁细胞进行分裂增殖，使血管直径增大；（3）新生，指血管内皮细胞进行增生，形成新的侧支循环微血管，这个过程需要10～14 d。新生侧支循环包括血管新生和动脉生成。血管新生过程[11］：血管基质被单核细胞释放的酶所降解，由细胞外基质消化吸收；内皮细胞迁移、增殖，形成血管管腔相邻的血管袢；周围内皮细胞以类似出芽的方式形成新生小血管。这些新生的毛细血管网无平滑肌细胞存在，脆性高，无法承受正常灌注压，且多存在于心内膜下，冠状动脉造影显示不出来。在形成新生小血管过程中，低氧是一个强烈的刺激因素。动脉生成是由于血管剪切力变化导致内皮细胞表达黏附分子，与单核细胞黏附，随后释放生长因子，促进内皮细胞和平滑肌细胞增殖，使新生小动脉管壁内皮细胞下产生有平滑肌细胞构成的动脉中膜，能够承受正常的灌注压，这些新生的小动脉多存在于心外膜，冠状动脉造影可显示，与血管新生形成的毛细血管网明显不同[9］。目前已经发现与正常小动脉无法区分的预成形的小动脉侧支直径约为50 μm，并且由1至2层平滑肌细胞组成[12］。动脉生成的过程导致小动脉正向重塑为原始动脉大小的12倍[12］。

在单个侧支血管的重塑过程中，侧支血管的数量也发生明显的变化。Fulton等[7］发现侧支血管口径从非冠心病时的10～200 μm增加到冠心病时的100～800 μm。在冠心病发展过程中，侧支动脉口径的增加伴随着侧支动脉数量减少的过程，称为侧支修剪[13］。根据病理生理学及Hagen Poiseuille定律，修剪可能被解释为一种有效减少血管阻力的方法，因为相对于大量小血管数量的小幅度增加，少量血管口径的大幅度增加对整体血流量的增加更加有效[13］。

2 高血压对冠状动脉微循环形成的影响

高血压对微循环（包括冠状动脉微循环）的影响是一个相互影响的复杂过程。微循环包括从小动脉（直径小于100～300 μm）到相应管径的小静脉，也是调节流动阻力和灌注的部位[13-15］。与高血压有关的外周阻力变化大部分来自150 μm以下的微血管[16］。高血压对微循环有显著的影响，使微血管对许多血管收缩物质的敏感性增加，相较于血压正常组，遗传性高血压动物的局部血管紧张素转换酶活性更高，内皮依赖的扩张性也较低[17］。肌原性反应即小动脉张力增高，是应对逐渐升高血压的一种抵抗反应，同时也通过前列腺素类和内皮素依赖的机制得到放大[18］。虽然所有类型的高血压均未观察到小动脉壁的形态学改变，但这些变化也会影响微血管的结构[19-21］。高血压时可以观察到微血管稀疏现象，微血管稀疏的第一阶段是功能性的并且影响灌注的血管数量，但不影响微血管的血管总数，在这个阶段，有效的血管扩张是对微循环灌注的一种有效补充，可以消除高血压病患者与血压正常者因灌注血管数量不同引起的灌注差异[21］；第二阶段是小动脉减少和（或）毛细血管总数或密度在解剖学上的稀疏，而这种稀疏是非均匀性的[22］。在高血压早期阶段，也证实存在微血管稀疏[16］。从相互作用机制上讲，微血管与高血压之间的关系是一个正反馈的过程，即血压增高，导致肌源性反应——小动脉张力增加，而后小动脉负性重塑及微血管稀疏，后者进一步导致组织灌注减少及外周阻力增加，这种血管适应性反应反过来进一步引起血压升高[23-27］。对于冠状动脉微循环，高血压导致小动脉阻力增加、小动脉中膜增厚、间质纤维化增加和微血管稀疏，因而高血压病患者的冠状动脉储备减少[28-29］。

临床上主要应用冠状动脉血流储备（coronary flow reserve， CFR）来评价冠状动脉微循环功能[30］。CFR受心外膜冠状动脉狭窄程度和微循环功能的双重影响，在心外膜冠状动脉无明显狭窄时只与冠状动脉微循环有关，故可以用来评价无明显心外膜冠状动脉狭窄患者的微循环功能。Erdogan等[31］应用经胸多普勒超声评估高血压病及高血压前期CFR受损情况，结果发现高血压病组的CFR显著低于高血压前期组和正常对照组；而高血压前期组的CFR显著低于正常组，且在校正其他变量后的多变量模型中发现高血压前期和高血压病是CFR降低的显著预测因素。对于冠状动脉正常的高血压病患者，不论是否有心肌肥厚，其CFR都是明显降低的，且CFR与左心室肥厚程度（左心室重量）呈反比[32-35］。对于难治性高血压病近来也有研究，与非难治性高血压病相比，难治性高血压病患者CFR受损更重[36］。Tsiachris等[37］发现冠状动脉正常的高血压病患者CFR受损程度与肾功能受损程度（白蛋白与肌酸酐比率）呈正比。总之，高血压患者冠状动脉微循环功能是受损的，合并左心室肥厚、肾功能受损等时受损更严重，难治性高血压病患者的冠状动脉微循环受损也更严重，而这种损伤势必对冠状动脉侧支循环的形成造成影响。

3 冠心病患者高血压与冠状动脉侧支的关系

生理状态下，冠状动脉之间存在相互吻合的微血管即是冠状动脉侧支血管。当冠状动脉无动脉粥样硬化时，高血压就已经对冠状动脉微循环（包括侧支循环）造成了损伤；而当冠状动脉出现明显狭窄尤其急性闭塞时，这些侧支循环在突然增加的剪切力作用下急性扩张开放，随后逐渐进行重塑及修剪，最终形成一定成熟度的冠状动脉侧支循环。所以高血压对冠状动脉侧支的影响可能在冠状动脉粥样硬化发展的不同时期，尤其是在冠状动脉急性闭塞和慢性闭塞时是不同的。同时对冠状动脉侧支循环的评价目前没有理想的方法，比较经典的方法是Rentrop分级方法[38］。而研究者在使用时分类标准往往不一致，再加上选择的人群及高血压定义不同或不清，导致了大量研究结果大相径庭。

3.1 高血压对不稳定期冠心病冠状动脉侧支形成的影响

不稳定期冠心病主要指急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome， ACS），包括急性心肌梗死（acute mocardial infarction，AMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris UP），AMI包括ST段抬高型急性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型急性心肌梗死（Non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。

Sumargo等[39］研究了AMI（STEMI 114例，NSTEMI 34例）情况下高血压与冠状动脉侧支循环形成的关系：对冠状动脉侧支循环采用Rentrop分级方法，2～3级定义为良好侧支循环；高血压病没有定义，推测可能来自病史；该研究发现高血压病是形成良好冠状动脉侧支循环的独立因素，即高血压病为促进因素，但该研究混合了两种心肌梗死类型，且冠状动脉狭窄程度和发病时间都没有考虑。谢飞等[40］研究了647例在发病12 h内行直接经皮冠状动脉介入治疗的AMI患者，将Rentrop 1～3级定义为良好侧支循环，是否有高血压病根据病史确定，结果发现高血压病是抑制良好侧支循环形成的独立因素。Koerselman等[41］分析了237例心绞痛（angina pectoris， AP）和AMI患者（AP未区分类型，AP和AMI的比例未说明，AMI发病时间也未说明），高血压定义为收缩压（systolic blood pressure， SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压（diastolic blood pressure， DBP）≥95 mmHg，同样将Rentrop 1～3级定义为良好侧支循环；结果发现侧支循环级别与SBP、DBP、平均动脉压（mean atery pressure， MAP）呈反比，即高血压是抑制因素。Meisel等[42］研究了152例AMI患者（其中STEMI 128例）且造影显示血管为完全闭塞，发病时间在12 h内的患者116例、超过12 h的患者36例，侧支循环测量为定量的侧支循环血流指数（collateral flow index， CFI），结果发现CFI与MAP呈反比（r =-0.16，P=0.005），虽然研究中没有比较高血压病与非高血压病患者的CFI，但一般来说高血压病患者的MAP要高于非高血压患者。

Fujita等[43］分析了发病12 h内的248例AMI患者，高血压定义为SBP≥160 mmHg或DBP≥95 mmHg或正在治疗的高血压，同样将Rentrop 2～3级定义为良好侧支循环；结果发现是否有高血压与侧支循环无关。Kilian等[44］对200例仅有1支血管闭塞的患者进行了分析，包括ACS和稳定性冠心病（stable coronary artery disease， SCAD），发病时间未知，将Rentrop 3级定义为良好侧支循环，是否有高血压来自病历回顾；经多因素回归分析为发现高血压与良好侧支循环无相关性。Sivri等[45］分析了114例血管完全闭塞的STEMI患者，发病时间未知，高血压定义为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治疗的高血压，同样将Rentrop 1～3级定义为有侧支循环，通过多因素分析未发现高血压与有侧支循环有关。

3.2 高血压对稳定期冠心病冠状动脉侧支形成的影响

稳定期冠心病（即SCAD）是指心肌可逆性供氧需氧失衡，可在劳累、情绪激动等情况下发生[46］。2013 年欧洲心脏学会稳定性冠心病管理指南对SCAD的定义进行了扩展，除了劳力性稳定型心绞痛（stable angina pectoris， SAP）外，同时包括既往已明确的病变经治疗后症状消失、需定期随访的稳定患者（低危的不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、微血管病性心绞痛）以及有创或无创检查提示有无症状缺血性心脏病的患者（如以呼吸困难等心力衰竭症状引起的缺血性心肌病患者）[47］。本文中SCAD主要指SAP。

Shen等[48］研究了559例SAP合并慢性完全闭塞（chronic total occlusion， CTO）病变患者，高血压定义为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治疗的高血压，将Rentrop 0～1级定义为较差的侧支循环；结果发现高血压与较差的侧支循环相关。Kornowski等[49］对112例冠状动脉血管闭塞大于1个月的CTO病变患者进行了研究，根据病史及是否在使用降压药治疗来确定是否有高血压病，对侧支循环使用Rentrop分级方法，根据Retrop 0～3级分为4组进行比较，未发现高血压与Rentrop分级之间有关。而Shu等[50］研究了220例SAP合并CTO病变男性患者，高血压定义为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治疗的高血压，将Rentrop 2～3级定义为良好侧支循环；结果发现高DBP（＞90 mmHg）与良好侧支循环相关。其后的研究进一步发现DBP对冠状动脉侧支循环的影响存在“J”形曲线，75 mmHg＜“J”点≤95 mmHg，65 mmHg＜DBP≤95 mmHg与侧支循环的Rentrop分级呈正比，在DBP＞95 mmHg 与侧支循环的Rentrop分级呈反比[51］。Shen等[52］也对合并和不合并2型糖尿病的SAP并CTO病变患者做了DBP与冠状动脉侧支循环关系的研究，结果也发现类似的“J”形曲线现象，印证了Shu等[51］的发现。

3.3 其他定义冠心病高血压对冠状动脉侧支循环的影响

刘茜等[53］研究了146例冠状动脉造影提示主要心外膜血管狭窄＞50%的患者，是否有高血压病来自病史，将Rentrop 1～3级定义为有侧支循环，结果发现高血压病是有侧支循环的促进因素。Bhatt等[54］分析了563例行冠状动脉造影的患者，冠状动脉狭窄程度未说明，是否有侧支循环根据冠状动脉手术报告，是否有高血压病根据病例记录，结果发现有高血压病患者侧支循环的比例更高（OR1.75，P=0.034）。Ege等[55］对245例冠状动脉造影提示主要心外膜血管狭窄≥70%的患者进行了研究，分析了冠状动脉侧支循环与主动脉内压力的关系，将Rentrop 3级定义为良好侧支循环。结果显示较低的中心（主动脉内）DBP与良好侧支循环相关。

4 展望

以上这些研究结果差异很大，考虑与研究对象选择、发病时间、高血压定义、侧支循环定义（或测量方法）等有关。总的来说，在冠状动脉粥样硬化未引起明显血管狭窄之前，高血压对冠状动脉微循环的影响是负性的，冠状动脉微循环在高血压的影响下是受损的；但当冠状动脉出现明显狭窄尤其是闭塞的情况下，冠状动脉微循环血管两端出现了明显压力阶差，冠状动脉微循环在血流剪切力作用下进行扩张、开放、重塑和修剪，此时高血压对冠状动脉侧支循环影响是复杂的，不是一个线性过程，正如Shu等[51］研究提示的一样，随着血压的增加，高血压对存在明显压力阶差的冠状动脉侧支循环的影响开始可能是促进因素，但随着血压的进一步升高反而成了抑制因素。未来的研究需要针对不同的研究对象如处于不同病程的心肌梗死患者进行有针对性的研究。高血压方面也需要对高血压病程、血压程度及治疗情况等方面来定义研究。对于冠状动脉侧支的评价，Rentrop分级方法只是一个半定量的评价方法，其他定量的方法CFR、CFI及其改进的方法可能是今后研究的一个重要方向。同时开发治疗冠状动脉微循环（包括侧支循环）障碍的药物也是一个必要的方向[56］。