缺血后适应对急性ST段抬高型心肌梗死患者心脏结构及功能影响的Meta分析

赵琳 耿巍 田祥 张旗 宋达 杨颖 桑大森 傅向华

目前，ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）的年发病率波动在43/10万～144/10万，院内死亡率为4%～12%，1年内死亡率10%[1］。快速、完整、持续地开通梗死相关动脉是治疗急性STEMI的基石[1］。尽管进行了有效的血运重建及相关药物治疗，STEMI患者的死亡率仍然较高[2］。目前对于急性STEMI患者的治疗中，恢复冠状动脉血流过程本身也可对心肌造成损伤，即缺血再灌注损伤，降低了急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的获益，造成心肌死亡，从而增加最终梗死面积。对急性心肌梗死动物模型研究表明，致死性再灌注损伤增加的梗死面积占最终梗死面积50%[3］。

1986年，Murry等[4］首次提出，在持续心肌缺血前，反复短暂缺血再灌注交替进行可以减少心肌梗死面积，此种方法被称为缺血预适应。然而，由于缺血预适应需要在缺血事件前施行，这使得它无法在急性心肌梗死患者中得到应用。2003年，Zhao等[5］一项动物实验表明，在45 min的持续心肌缺血后，进行再灌注30 s/缺血30 s ，反复3个循环，可以将实验狗模型的梗死面积从47%降低到11%，这种心脏保护措施即为缺血后适应。它可能与缺血预适应有着共同的作用机制以减少致死性再灌注损伤[6］。随后一些研究表明，缺血后适应可以产生心脏保护作用[7-8］，而其他一些研究则得出了相反的结果[9-11］。

心脏核磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）已经成为评估心脏形态结构及功能最准确可靠的工具之一[12］。对比钆增强CMR因高空间分辨率已被广泛应用于心肌梗死面积的评估[13-14］。此外CMR同时可以测量心肌挽救指数、微循环障碍、左心室舒张末期容积及心肌水肿程度，并以心肌水肿程度评估心肌危险区域[15］。

最近，一些新的有关缺血后适应对心脏结构与功能影响的临床随机对照试验已发表，结局指标均是应用CMR进行评估[16-17］。因此本研究进行Meta分析，探讨对于急性STEMI患者，冠状动脉内缺血后适应联合PCI与单纯PCI相比，对心脏结构与功能影响的优劣性。

1 对象与方法

1.1 检索方法

本研究依据PRISMA声明[18］全面检索了Medline、Embase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库及维普期刊数据库所有关于缺血后适应联合PCI与单纯PCI相比，对STEMI患者心脏结构与功能影响的临床随机对照试验，检索时间为建库至2018年4月30日。检索词包括：ST elevation Myocardial Infarction、ST elevated Myocardial Infarction、STEMI、Ischemic Postconditioning、Ischemic、Postconditioning、randomized controlled trial、ST段抬高型心肌梗死、缺血后适应、缺血后处理、随机对照试验及其相关的自由词及同义词。

纳入标准包括：（1）研究对象为急性STEMI并接受急诊PCI的患者；（2）共有两个再灌注策略，即冠状动脉内缺血后适应联合PCI或单纯PCI；（3）研究结局以CMR评估包括最终心肌梗死面积、微循环障碍、心肌水肿、心肌挽救指数、左心室舒张末期容积及左心室射血分数中的一个或多个指标；（4）研究均为临床随机对照试验。排除标准包括：（1）研究所纳入的STEMI患者PCI术前经血管造影提示心肌梗死溶栓治疗试验（thrombdysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级≥Ⅱ级；（2）动物实验；（3）干预措施为远程缺血后处理；（4）研究分组＞2组。由2名心内科医师独立完成文献筛选、纳入，分歧通过第3名医师调解解决。

1.2 数据提取及质量评价

从纳入的所有研究中提取下列数据：研究设计、第一作者姓名、发表时间、国籍、纳入与排除标准、分组人数、干预具体程序、左前降支受累率、多支血管病变率、结局指标、随访时间、年龄、性别、胸痛时间、症状到球囊时间、Killip心功能分级情况、糖尿病、高血压病、血脂异常及吸烟情况等。

2名心内科医师按照Cochrane协作网偏倚风险评估工具独立对纳入的所有研究进行质量评估[19］。每一评估条目均分为高风险、低风险及不清楚。高风险表明高偏倚风险，低风险表示低偏倚风险，不清楚表示依据文章难以判定风险大小。数据提取及文献质量评估过程中遇到的分歧，通过第3名医师调解达成一致。

1.3 结局指标

主要结局指标是：CMR评估的最终心肌梗死面积、左心室射血分数。次要结局指标：微循环障碍发生率、心肌水肿、心肌挽救指数、左心室舒张末期容积。心肌梗死面积是通过晚期钆增强CMR评估，大多以左心室质量百分比表示[20］。左心室射血分数及左心室舒张末期容积通过评估短轴图像上收缩期及舒张期心内膜及心外膜的轮廓来计算。心肌水肿是通过T2加权图像进行评价的，并以左心室质量百分比表示[21-22］。微循环障碍发生率也是通过晚期钆增强CMR表示。

1.4 统计学分析

所有统计分析均在STATA软件完成。连续性变量由加权均数差（weighted mean difference，WMD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示。WMD用于所有研究具有相同结局变量、相同测量方法或测量单位的数据。SMD为两组估计均数差值除以平均标准差而得，用于针对结局变量测量方法或测量单位不同的数据，以此消除量纲的影响。二分类变量由相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI表示。研究间的异质性由I2统计量来表示。当I2＞50%时，表明研究间存在显著异质性，选择随机效应模型进行统计分析，并进一步行亚组分析寻找异质性来源；当I2＜50%时，选择固定效应模型进行统计分析。发表偏倚由漏斗图定性评估，由Egger's线性回归法定量评估。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本信息

通过检索Medline（44篇）、Embase（124篇）、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（41篇）、中国生物医学文献数据库（24篇）、中国知网（33篇）、万方数据库（73篇）、维普期刊数据库（9篇），共检索文献348篇。通过文献筛选，最终12个随机对照研究，共1116例STEMI患者纳入Meta分析，其中550例患者接受冠状动脉内缺血后适应联合PCI，566例STEMI患者仅行单纯PCI。筛选文献流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程图

干预措施均为冠状动脉内缺血后适应联合PCI，其中进行4个循环反复再灌注30 s/缺血30 s共有3个研究[16，23-24］，反复再灌注60 s/缺血60 s×4的共有9个研究[9，11，17，25-30］。所有研究纳入的STEMI患者PCI术前TIMI血流均≤Ⅰ级，胸痛时间＜12 h，从症状开始至球囊时间≤5.5 h，随访时间＜12个月。所有研究的结局指标均是通过CMR评估及量化的（表1）。

2.2 研究质量评价

除Araszkiewicz等[16］、王昆仑等[17］外，所有研究均达到了随机化、分配隐藏、对结局测量及分析者实施盲法，具有很高的研究质量（图2）。

2.3 结局指标

2.3.1主要结局指标 共12个研究[9，11，16-17，23-30］报告了CMR评估最终心肌梗死面积，研究间存在显著异质性（I2=58.4%，P=0.006），因此选择随机效应模型进行统计学分析。与单纯PCI相比，冠状动脉内缺血后适应联合PCI可以显著减少最终心肌梗死面积（SMD-0.19，95%CI-0.38～0.00，P=0.048），且主要降低心肌梗死后7 d内心肌梗死面积（SMD-0.40，95%CI-0.67～ -0.13，P=0.004，图3）。

表1 纳入研究的具体特征

共11个研究[9，11，16，23-30］报告了CMR评估的左心室射血分数，研究间无显著异质性（I2=26.5%，P=0.192），因此选择固定效应模型分析。与单纯PCI相比，冠状动脉内缺血后适应联合PCI，可以显著增加左心室射血分数（WMD1.62，95%CI0.39～2.85，P=0.010，图4）。

图2 偏倚风险评估

研究组 标准化均数差（95% CI） 权重（%）＞2个月Lønborg[23］2010-0.40（-0.83～ 0.03） 8.54 Sörensson[25］2013 -0.07（-0.54～ 0.41） 7.74 Limalanathan[30］2014 -0.08（-0.33～ 0.16） 11.90 Elżbieciak[27］2013 -0.05（-0.68～ 0.58） 5.68 Freixa[28］2012 0.26（-0.24～ 0.76） 7.37王昆仑[17］2017 -0.37（-0.73～ -0.01） 9.78总事件：I2=14.1%，P=0.324 -0.14（-0.32～ 0.03） 51.00-0.13（-0.50～ 0.24） 9.51 Thuny[26］2012 -0.74（-1.31～ -0.16） 6.35 Bodi[9］2014 -0.22（-0.61～ 0.17） 9.16 Dwyer[24］2013 -0.27（-0.71～ 0.18） 8.27 Araszkiewicz[16］2017 -0.83（-1.31～ -0.36） 7.74总事件：I2=46.9%，P=0.110 -0.40（-0.67～ -0.13） 41.03＜7 d Kim[29］20157 d～2个月Tarantini[11］20120.54（ 0.08～ 1.00） 7.97 0.54（ 0.08～ 1.00） 7.97总事件：I2=58.4% ，P=0.006 -0.19（-0.38～ 0.00） 100.00-1.31 01

2.3.2 次要结局指标 共有4个研究[9，24，29-30］报告了CMR评估的心肌挽救指数，研究间无显著异质性（I2=0.0，P=0.577），因此选用固定效应模型分析。对于STEMI患者，冠状动脉内缺血后适应联合PCI组可以显著增加心肌挽救指数（WMD3.69，95%CI0.25～7.13，P=0.035，图5）。

共有5个研究[9，11，26，28-29］报告了CMR评估的微循环障碍发生率，研究间无显著异质性（I2=6.8%，P=0.368），因此选用固定效应模型分析。对于STEMI患者，缺血后适应联合PCI未能显著降低微循环障碍发生率（RR0.98，95%CI0.84～1.14，P＞0.05，图6）。

共有5个研究[9，23-24，26，29］报告了CMR评估的心肌水肿程度，研究间无显著异质性（I2=0.0，P=0.489），因此选用固定效应模型分析。对于STEMI患者，冠状动脉内缺血后适应联合PCI有降低心肌水肿的趋势（SMD-0.18，95%CI -0.38～0.01，P=0.057，图7）。

有7个研究[9，11，24-26，28-29］报告了CMR评估的左心室舒张末期容积，研究间无显著异质性（I2=10.5%，P=0.349），因此选用固定效应模型分析。对于STEMI患者，冠状动脉内缺血后适应联合PCI未能减小左心室舒张末期容积（WMD-0.15，95%CI-3.05～2.74，P＞0.05，图8）。

图4 缺血后适应对ST段抬高型心肌梗死患者左心室射血分数的影响

图5 缺血后适应对ST段抬高型心肌梗死患者心肌挽救指数的影响

图6 缺血后适应对ST段抬高型心肌梗死患者微循环障碍发生率的影响

2.4 亚组分析

针对结局指标最终心肌梗死面积，因各研究间存在显著异质性（I2=58.4%），因此以CMR时间为变量进一步行亚组分析。共获得三个亚组：CMR时间＜7 d，CMR时间＞2个月，7 d～2个月，因7 d～2个月亚组中只有一个研究，因此无法计算其异质性。CMR时间＜7 d和CMR时间＞2个月两个亚组中，其异质性分别为I2=46.9%和I2=14.1%，均I2＜50%，CMR时间长短可能是异质性的来源之一。冠状动脉内缺血后适应联合PCI与单纯PCI相比主要降低心肌梗死后7 d内心肌梗死面积（SMD-0.40，95%CI-0.67～-0.13，P=0.004，图3）。

2.5 发表偏倚

共有12个研究[9，11，16-17，23-30］报告了最终心肌梗死面积，11个研究[9，11，16，23-30］报告了左心室射血分数，运用漏斗图定性评估有无发表偏倚，运用Egger's线性回归法定量评估有无发表偏倚。对于心肌梗死面积，漏斗图提示无发表偏倚，Egger's线性回归法所得P=0.736，提示无发表偏倚（图9～10）。对于左心室射血分数，漏斗图提示无发表偏倚，Egger's线性回归法所得P=0.950，提示无发表偏倚（图11～12）。对于4项次要结局指标，因每一结局指标所涉及研究数量均小于10个，故未进行发表偏倚检测。

图7 缺血后适应对ST段抬高型心肌梗死患者心肌水肿程度的影响

图8 缺血后适应对ST段抬高型心肌梗死患者左心室舒张末期容积的影响

3 讨论

对于STEMI患者，早期再灌注治疗可以有效减少梗死面积，降低心力衰竭及其他主要不良心血管事件的发生率。但是，再灌注治疗可以进一步加重受损心肌恶化，即缺血再灌注损伤，表现为心肌顿抑、无复流、再灌注性心律失常及致死性再灌注损伤[31］。目前，如何减少STEMI患者PCI期间缺血再灌注损伤成为研究热点。Staat等[8］发表的研究表明，缺血后适应可减少行PCI的STEMI患者的酶促梗死面积，提高心肌灌注呈色分级。但随后有研究得出相反的结论，这是做此Meta分析的必要性之一。晚期钆增强CMR为一种诊断心肌梗死面积、微循环障碍的非侵入性手段，是识别和量化心肌梗死面积、微循环障碍的最新技术。在评估心肌梗死方面，CMR已经被证明优于其他影像学检查[32］。本研究是评估冠状动脉内缺血后适应联合PCI与单纯PCI对STEMI患者心脏功能与结构的影响，通过检索中英文数据库，在Lou等[33］基础上纳入包括Araszkiewicz等[16］、王昆仑等[17］国内外研究共12篇[9，11，16-17，23-30］，其结局指标限定为由CMR进行评估，因此在最大程度上降低了研究间异质性，并有一定的创新性。

图9 针对效应指标心肌梗死面积，用漏斗图定性评估发表偏倚

图10 针对效应指标心肌梗死面积，用Egger's线性回归法定量评估发表偏倚

图11 针对效应指标左心室射血分数，用漏斗图定性评估发表偏倚

本研究显示，冠状动脉内缺血后适应可以显著降低STEMI患者行PCI术后最终心肌梗死面积，提示研究间存在较大的异质性，Egger's线性回归法定量检测提示不存在发表偏倚，故进一步以CMR时间为变量行亚组分析。亚组分析表明，CMR时间可能是其异质性来源之一，同时也表明冠状动脉内缺血后适应联合PCI与单纯PCI相比，主要降低STEMI患者心肌梗死7 d后的心肌梗死面积。心肌梗死初期（2～7 d），由于心肌细胞坏死和间质结缔组织破坏，梗死区室壁失去正常张力，容易发生心脏破裂、室间隔穿孔、乳头肌断裂，导致严重的并发症。4～6周乃至数月之后，心肌梗死区肉芽组织和纤维瘢痕方可完全取代坏死心肌，病灶呈灰白色，为陈旧性心肌梗死期，心脏情况相对稳定。这也是以上按时间为变量分为3个亚组的依据。这一结果与Abdelnoor等[34］通过心肌酶水平估测梗死面积分析结果不同。考虑不同的原因来源于检索时间范围、是否检索中文数据库以及结局指标评估方法的差异。本研究进一步纳入了Bodi等[9］、Araszkiewicz等[16］、王昆仑等[17］、Kim等[29］的研究，尤其是Araszkiewicz等[16］研究所纳入的患者是高风险患者，其表明对于高风险患者，缺血后适应联合PCI组可显著减少梗死面积，这也可能是异质性来源之一。此外，Araszkiewicz等[35］发表的另一篇研究表明，对于高风险STEMI患者（术前TIMI全部为0级），缺血后适应联合PCI可显著减少心肌酶促梗死面积，提高心肌灌注，因此虽未获得Araszkiewicz等[16］关于纳入患者术前TIMI分级，考虑其纳入全部为高风险患者，因此仍将其纳入本研究。Lou等[33］的Meta分析表明，缺血后适应未能降低目标人群的梗死面积，考虑其原因可能是将冠状动脉内缺血后适应及远程缺血后适应共同纳入研究且未检索中文数据库。

图12 针对效应指标左心室射血分数，用Egger's线性回归法定量评估发表偏倚

有11个研究[9，11，16，23-30］报道了CMR评估的左心室射血分数。结果表明，缺血后适应可显著增加目标人群的左心室射血分数。这一结果与Khan等[36］进行的Meta分析结果相同，对于高危人群（前壁心肌梗死）更能显示出缺血后适应改善心室功能的作用。这也进一步支持了Araszkiewicz等[16］及Sörensson等[25］研究结果。Sörensson等[37］发表的另一篇相关报道表明当心肌危险区域＞30%，缺血后处理对心脏保护作用是显著的。

对于次要结局指标分析表明，冠状动脉内缺血后适应，可显著改善心肌挽救指数，并且有降低心肌水肿的趋势，但未能降低微循环障碍发生率及左心室舒张末期容积。Zhao等[38］一项关于狗模型的研究表明，冠状动脉内缺血后处理可以减少心肌水肿程度。这一结果也支持了本研究Meta分析结果。心肌水肿是缺血再灌注损伤的主要原因，因此这一积极结果对临床至关重要。

缺血后处理是一种有前途、低成本、易于实施的可以降低缺血再灌注损伤的干预措施，可通过多种细胞机制发挥对心脏的保护作用，包括激酶途径、生存激活因子增强途径、Janus信号传导与激活系统、减少活性氧及活性氮的种类、降低钙超载等[39］。缺血后适应可避免pH的迅速恢复与活性氧簇的大量产生，这可能是其减弱缺血再灌注损伤的机制之一[40］。

本研究分析检索了中英文各大重要数据库并将检索时间范围限制在从建库至2018年4月以保证查全。文献筛选、数据提取及纳入文献的质量评估均由2名心内科医师独立完成，其中分歧通过第3名医师调解达成统一，因此尽量减少了偏倚及数据录入差错。STEMI患者缺血再灌注损伤是目前亟待解决的问题，将研究目标聚焦于此，这是本研究价值体现。目前国内尚无关于缺血后适应对STEMI患者CMR评估的心脏结构与功能影响的荟萃分析。本研究评估了CMR测量的最终梗死面积、左心室射血分数、心肌水肿程度、心肌挽救指数、微循环障碍发生率等多个参数。

本研究的结果由于纳入分析中原始研究的局限性而被减弱。纳入的原始研究间异质性、可能存在的小样本效应以及一些研究方法学的局限性，会影响到Meta分析整体结果。Meta分析并未对CMR随访时间的长短进行限定，这可能是一部分异质性的来源。进一步的研究应该理清缺血后适应的确切机制，并确定适于临床应用的标准操作方案，明确年龄、性别及合并疾病对缺血后适应的影响。

对于STEMI患者，缺血后适应联合PCI与单纯PCI相比可以显著降低最终梗死面积、增加左心室射血分数及心肌挽救指数，并有降低心肌水肿的趋势，对心脏有显著保护作用，但未能降低微循环障碍发生率及左心室舒张末期容积。