系统性红斑狼疮的中医临床探索与实践

浙江中医药大学 杭州 310053

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫病，临床上常存在多系统受累表现，血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体。我国患病率为30.13～70.41/10万，以女性多见，尤其是20～40岁的育龄女性[1]。SLE的病因尚不完全清楚，多与遗传、环境和雌激素等因素有关。在全世界的种族中，汉族人SLE发病率位居第二。北京、上海、天津、浙江等多数省市都已将SLE同恶性肿瘤一起纳入特殊医疗病种。

现代医学对SLE仍缺乏根本的去病因疗法，迄今为止糖皮质激素依然是临床上治疗SLE的关键和基础药物。糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制和抗过敏等作用，但长期大剂量使用可引起许多毒副作用[2]，如代谢紊乱(满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、水肿、低血钾等)，诱发或加重感染，消化系统并发症（诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔等），心血管系统并发症（钠水潴留和血脂升高可引起高血压、动脉粥样硬化等），骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓，糖尿病，糖皮质激素性青光眼等。因此，如何提高疗效，如何减少糖皮质激素的毒副作用是临床亟需解决的问题。

1 解毒祛瘀滋阴法

上世纪八十年代末期，笔者根据临床实践和文献研究提出，SLE在祖国医学中类似于“阴阳毒”“蝴蝶斑”“日晒疮”“痹证”“温毒发斑”等病证，其病因病机为素体禀赋不足、肾精亏损为本，感受外界的热毒之邪、瘀血阻滞为标，临床上常见热毒、阴血、血瘀等虚实夹杂为病[3]。育龄女性气血失调，多有阴虚内热，加之邪毒外袭，“邪入阴则痹”，病久虚火灼津，阴血亏结。故本病总以阴虚为本，以热毒、瘀血为标，这三者相互联系，互为因果。因而认为热毒血瘀阴虚是SLE发生的基本病机，解毒袪瘀滋阴法是治疗SLE的基本法则。为此针对SLE热毒内盛、阴液不足、伴有瘀血内阻的证候，筛选出由“干地黄、炙鳖甲、升麻、白花蛇舌草、青蒿、积雪草、赤芍、薏苡仁、佛手片、生甘草”等组成的解毒袪瘀滋阴方，经临床研究表明，解毒袪瘀滋阴方结合糖皮质激素治疗SLE，取得了较好的协同作用，可以减少糖皮质激素的用量，提高疗效，起到良好的增效减毒的作用[4-5]。全方以干地黄清热凉血滋阴为君药，白花蛇舌草、青蒿、升麻、薏苡仁清热解毒消斑化湿为臣药，炙鳖甲滋阴退热，赤芍、积血草活血散血共为佐药，甘草解毒护中，佛手疏肝解郁，共为使药。方中干地黄、赤芍与积雪草相伍，凉血散血，凉血而不留瘀；升麻与鳖甲相合，既散在表之毒邪，又清阴亏之内热，互为协同，相得益彰。诸药合用，共奏清热解毒、凉血散瘀、益肾养阴之功。其中青蒿性寒，味苦、辛，苦寒清热，辛香透散，善使阴分伏热透达外散，归肝、胆、肾经，具有清透虚热、凉血除蒸、解暑截疟等作用，适宜于本病阴虚基础上的热毒为病。研究表明，青蒿以及其有效成分青蒿素，衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素，可通过调控T淋巴细胞亚群功能、抑制B细胞的过度活化、抑制NK细胞以及IL-10、TNF-α等机制而发挥治疗SLE的作用[6]；对MRL/lpr狼疮样小鼠研究表明[7]，青蒿琥酯可明显降低小鼠血清和肾脏组织中IL-6、升高TGF-β，直至基本恢复正常；双氢青蒿素能抑制BXSB小鼠血清抗ds-DNA抗体的生成，对BXSB小鼠血清中TNF-α的分泌有抑制作用，能抑制肾组织中NF-κB的活化及其p65蛋白的表达，抑制多种免疫球蛋白及补体在肾组织的沉积，能明显改善BXSB小鼠LN的病理状态[8-9]。白花蛇舌草，微苦，寒，归肺、胃、小肠经，具有清热解毒、利尿除湿的作用。研究表明，白花蛇舌草所含化学成分较多，主要的抗炎有效成分有黄酮类、三萜类、蒽醌类、甾醇类、环烯醚萜类等，部分有效成分抗炎作用明显，其作用机制主要与调节机体免疫功能有关[10]，能够抑制TNF-α、IL-6的表达，阻断免疫复合物的形成及维持细胞因子网络的平衡，从而减轻关节炎症状[11]。

在此基础上构建了以解毒祛瘀滋阴方为主，包含结合病证特点、随症加减等内容的增效减毒治疗方案。对解毒祛瘀滋阴法治疗SLE的方案进行了多中心、大样本的随机对照的临床研究，进一步证实该方案提高了SLE临床疗效、减轻了糖皮质激素等的毒（副）作用，并揭示了从毒瘀虚论治SLE的作用机制[12-18]。该项目获批发明专利1项，发表论文68篇，获省部级奖励6项，培养硕士及博士研究生65人。解毒祛瘀滋阴法治疗SLE的临床方案已在南方医科大学南方医院、浙江大学医学院附属第二医院及重庆、沈阳、福州、上海、北京、天津、西安、南阳、昆明、重庆、衢州市、舟山市、新昌县等全国22家医院的推广应用，共计治疗SLE患者33400余人次，同时培训了300多名风湿免疫病专科医生，取得了良好社会效益。2011年“从毒瘀虚论治SLE的增效减毒方案构建与应用”获得了国家科技进步二等奖。

2 二型九证法

解毒祛瘀滋阴法主要针对SLE热毒血瘀阴虚证候，并不包括所有证型，因而在SLE中医诊治中有一定的局限性。为此笔者又根据临床实际并查阅了近三十年的文献，分类整理后发现SLE的不同证候分型多达83种之多，而出现频次较高的证型也有10余种。在这些纷繁复杂的证型中，笔者认为要找出共性与规律，要抓住主要矛盾，执繁驭简，纲张目举。如元代医家罗天益将黄疸分为阳黄和阴黄，朱丹溪将水肿分为阳水和阴水，都给了笔者很好的启发。笔者参考了西医的SLE分类标准，提出先分轻重缓急，后分证候类型的思路，将该病分为轻重两型[14]：轻型SLE主要指诊断明确或高度怀疑者，但临床症状稳定且无明显内脏损害；重型SLE则主要指重要器官或系统，包括循环、呼吸、消化、血液、神经、泌尿等系统受累，病情急性活动，或狼疮危象而危及生命。将SLE分为轻重两型有利于疾病预后的判断，对于重型SLE应高度重视，大剂量激素及免疫抑制剂的使用对于挽救患者的生命是极其必要的，在这期间，中药起协同作用，可以减少部分西药的副作用，提高患者的生活质量。对于轻型初发SLE患者，预后一般较好，有的完全可单用中药治疗。这样不仅可以避免激素的副作用，而且能起到同样的治疗效果。因此，在临床上对SLE首先分清轻型还是重型，有利于对病情的把握，也有利于临床治疗和预后判断。

在将SLE分轻重型的基础上，笔者根据SLE临床表现规律，进一步提出了“辨九证论治”。在辨证方面，轻型中以关节疼痛为主要症状的可归为风湿痹证，继而可根据四肢肌肉关节局部有无红肿热痛等以辨其寒痹或热痹等；以白细胞、血小板减少伴体倦为主，可辨为气血亏虚证；以低热、脱发等为主，可辨为阴虚内热证。重型中临床表现为以红斑皮疹、高热为主的，为热毒炽盛证；以心悸为主，检查可见心包积液等，为饮邪凌心证；以胸闷、气喘为主，检查可见间质性肺炎或肺部感染等，为痰瘀阻肺证；以胁部胀滞不舒为主，伴肝功能受损等，为肝郁血瘀证；以四肢浮肿为主，伴大量尿蛋白的，为脾肾阳虚证；以眩晕头痛、抽搐为主，合并神经系统损害的，为风痰内动证。在治疗方面，轻型：①风湿痹痛证。主要表现为四肢关节肌肉游走性疼痛，临床检查血沉、抗“O”偏高，为风湿痹痛证，一般可用独活寄生汤治疗。若伴有关节局部红肿热痛，舌质红，苔黄腻，脉滑或滑数，为热痹，治宜祛风化湿、清热通络，可用白虎加桂枝汤。若局部关节无明显红肿，伴畏风，舌淡胖有齿印，脉细弱者，为寒痹，治宜祛风散寒通络，可加用桂枝附子汤。②气血亏虚证。主要表现为神疲乏力，心悸，气短，自汗，头晕眼花，舌质淡红，苔薄白，脉细弱。血常规检查一般为白细胞、血小板或红细胞偏低。治宜益气养血，代表方剂归脾汤。③阴虚内热证。主要表现为低热，盗汗，面颧潮红，局部斑疹黯褐，口干咽燥，腰膝酸软，脱发，眼睛干涩或视物模糊，月经不调或闭经，舌质红，苔少或光剥，脉细或细数。治宜滋阴清热、解毒祛痰，代表方剂青篙鳖甲汤。重型：①热毒炽盛证。主要表现为红斑或皮疹，斑疹色红，可伴发热，面赤，烦躁，甚或谵语神昏，关节肌肉酸痛，小便黄赤，大便秘结，舌质红，苔黄燥，脉滑数或洪数。治宜清热解毒、凉血消斑，代表方剂犀角地黄汤。②饮邪凌心证。主要表现为心悸，检查有心包积液等，伴心烦神疲，面晦唇紫，肢端怕凉隐痛，重者喘促不宁，舌质暗红，苔灰腻，脉细数或细涩结代。治宜利水宁心、益气行血，代表方剂木防己汤合丹参饮。③痰瘀阻肺证。主要表现为胸闷，咳嗽气喘，咯痰粘稠，检查有间质性肺炎或肺部感染等，舌质红，苔黄腻，脉滑数。治宜宣肺化痰、祛瘀平喘，代表方剂麻杏石甘汤合千金苇茎汤。④肝郁血瘀证。主要表现为胁肋胀滞或刺痛，纳差，或胁有癥块，黄疸，女性月经不调甚至闭经，肝功能检查谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，抗线粒体抗体阳性等，舌质紫暗有瘀斑，脉弦细或细涩。治宜疏肝解郁、活血化瘀，代表方剂茵陈蒿汤合四逆散。⑤脾肾阳虚证。主要表现为面目四肢浮肿伴有面色无华，畏寒肢冷，腰酸，尿浊，尿少或小便清长，尿蛋白（++～+++），24 小时尿蛋白定量大于1g，舌质淡红边有齿痕或舌体嫩胖，苔薄白，脉沉细。治宜温肾健脾、化气行水，代表方剂真武汤合金匮肾气丸。⑥风痰内动证。主要表现为眩晕头痛，面部麻木，重者突然昏扑，抽搐吐涎，临床检查多伴有神经系统损害，舌质暗苔白腻，脉弦滑。治宜涤痰熄风、开窍通络，代表方剂天麻钩藤饮合止痉散。

辨证与辨病相结合是中医诊治疾病的特点，但是在目前临床阶段更应注意把现代医学的诊断（辨病）和中医四诊合参的辨证有机结合起来。SLE的“二型九证”辨治法就是在长期的临床实践过程中归纳和总结出来的。九种证候仅是对SLE临床比较常见证候的概括，并非全部。其次，轻型和重型是以有无影响内脏为主判断SLE病情轻重的一种分型方法。将风湿痹痛、气血亏虚、阴虚内热作为轻型，将热毒炽盛、饮邪凌心、痰瘀阻肺等作为重型也是据此划分。但这仅仅是一般规律。实际上气血亏虚既有属于轻型也有属于重型，例如白细胞波动在3.0～4.0×109·L-1之间，可以认为是轻型，但白细胞下降至2.5×109·L-1以下则又可能属于重型。红细胞和血小板数量都有类似情况，应予区分。第三，实验室检查指标与证候的寒热虚实有时会有一些对应的规律。例如狼疮性肾炎表现为肾病综合征类型的，大多属脾肾阳虚证。但是也有属于肝肾阴虚等证型的。因此，最终的辨证应以病人的症状、体征以及舌脉综合而定。第四，SLE在其发病过程中，可表现为不同的证型，而且证型可兼夹有之。如SLE病情急性活动时，表现为热毒炽盛，同时又因免疫功能低下造成肺部感染，而兼有痰瘀阻肺之证。证候转化亦不少见，如以热毒炽盛发病者，经过激素治疗后表现为阴虚内热，而后又转化为脾肾阳虚证。以上这些兼夹、转化不一而足，因此在SLE的证治过程中，应根据不同证型，灵活论治，随证施治，如兼夹者按证候相兼论治，转化者又应按转化的证候治疗，这样才能收到好的疗效。

“二型九证”辨治法提出后，受到中医风湿病同行的认可和好评，已经成为国家中医药管理局《阴阳毒(系统性红斑狼疮)中医临床路径》。

3 “三维一体”激素减副法

如前所述，糖皮质激素目前仍是治疗SLE的关键药物，但它就像是一把双刃剑，在治疗疾病的同时，又存在诸多副作用，有的副作用甚至是致命的，如继发感染等。因而减少糖皮质激素的用量和毒副作用，是临床值得关注的课题。

目前公认的重型SLE的治疗可分为诱导缓解和巩固治疗两个阶段[19]。这两个阶段的糖皮质激素的用量完全不同，前者以足量为主（泼尼松≧1mg·kg-1·d-1），甚至是冲击治疗，而后者以维持剂量为主（泼尼松≦0.5mg·kg-1·d-1）。毫无疑问，SLE 本身存在不同的中医证型，那么不同治疗阶段时外源性糖皮质激素的应用有没有证候演变规律？于是笔者又带领团队对SLE的中医辨证分型近14年来的临床文献进行了检索和分析。为了确保结论的科学性和可靠性，从文献的资料来源、诊断标准、证型分类标准等方面，进行文献评价、取舍和合并，最终纳入文献34篇，累计1278例患者。结果发现激素各使用阶段主要证型分布分别为[20]：大剂量阶段为热毒炽盛型（39.1%）、阴虚内热型（23.6%）和瘀热痹阻型（11.8%）；减量阶段为阴虚内热型（23.8%）、瘀热痹阻型（21.5%）和肝肾阴虚型（16.7%）；维持量阶段为脾肾阳虚型（49.7%）、气血两虚型（27.9%）和瘀热痹阻型（9.1%）。因此，在SLE使用激素的首始阶段，以热毒炽盛型和阴虚内热型为常见证型；撤减阶段，以阴虚内热型和肝肾阴虚型为常见证型；维持量阶段，脾肾阳虚型和气血两虚型为主要证型；而血瘀型则在不同阶段都有体现。

SLE糖皮质激素使用不同阶段证候演变规律明确后，笔者团队又根据证候规律制定了中医治疗策略。在激素大剂量阶段：由于纯阳之激素容易助阳化热、迫血妄行，患者往往兼见烦躁易怒、面色潮红、口渴，舌红脉数等症，治以清营凉血、滋阴降火之法，方用犀角地黄汤等加减治疗，药选水牛角、生地、赤芍、丹皮、石膏、知母等。减量阶段：由于前期的激素大剂量使用，阳热伤阴，导致阴虚内热或气阴两虚，患者往往兼见口干心烦、自汗盗汗、舌红少津、脉细数等症，治以滋阴清热、益气养阴之法，方用二至丸合大补阴丸或杞菊地黄汤等加减治疗，药选女贞子、旱莲草、熟地、山药、枸杞子、白菊花、知母、黄柏、龟板等。维持量阶段：由于外源性激素应用日久对下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈性抑制导致肾上腺功能减退，激素撤减后出现的相对阳气不足现象，加之阴血为激素长期应用所伤，患者往往兼见神疲乏力、面色无华、畏寒肢冷、纳少便溏、舌淡苔白等症状，治以健脾温肾、益气养血之法，方用真武汤、归脾汤等加减治疗，药选制附子、白术、茯苓、干姜、白芍、党参、黄芪、当归、炙甘草等。维持量日久，加之大剂量及减量阶段的应用，容易出现气机不畅，瘀血停滞，导致气滞血瘀，故治疗上往往还需要配伍活血化瘀之品，以改善微循环，调节血液粘稠度，得以祛瘀生新。

此外，笔者还针对激素副作用的不同临床表现制定了对症治疗方案：继发性感染时，以扶正祛邪为治则，以益气养阴、清热解毒为治法，并根据不同的感染部位选用不同的药物。如呼吸道感染，则加麻黄、杏仁、石膏、鱼腥草、芦根等；泌尿系感染则加白茅根、车前草、小蓟、半枝莲等。出现消化性溃疡时，则以柔肝和胃、制酸止痛为主，常选用炒白芍、炙甘草、海螵蛸、佛手等药物；继发骨质疏松及股骨头坏死时，则以补肾活血、舒筋通络为主，常选用补骨脂、骨碎补、杜仲、当归等药物；继发高血糖时，则以滋阴解毒为主，常先用天花粉、石斛、葛根、淮山药等药物；继发高凝状态时，则以活血祛瘀为主，常选用丹参、莪术、桃仁、赤芍等药物；出现柯兴氏征时，则以益气养阴、清热利湿为主，常选用太子参、麦冬、黄柏、猪苓等药物；出现兴奋失眠时，则以养血安神、镇静安神为主，常选用炒酸枣仁、夜交藤、柏子仁、淮小麦等药物。

当然，辨证施治是中医治病的核心原则，同样也适用于减少激素副作用的治疗。其实不同激素剂量选用不同的中药进行防治，本身也体现了辨证施治。但是疾病是复杂多变的，病人的个体差异也很大，更应注意辨证施治。譬如大剂量激素用于狼疮性肾炎时，有的并不表现为热毒炽盛，而反映出脾肾阳虚证候，此时的治疗，仍以辨证施治为主。因此，以辨证施治为主，结合不同激素剂量阶段、不同副作用表现进行治疗的方法是三维一体减激素副作用方法的核心观点。这种方法能起到良好的增效减毒(副)的作用，有利于提高疗效，有助于激素的撤减，有助于减少病情的反复。该项目通过深入研究及临床推广应用，获2015年浙江省科技进步一等奖。

4 展望

随着现代生物学的发展，SLE的发病机制，治疗方法等不断取得突破。2011年3月9日美国食品药品监督管理局（FDA）批准一种新的靶向特异性生物制剂——贝利单抗上市，为SLE的治疗提供了新的选择[21]，给传统免疫抑制剂耐受或无效的SLE患者带来了新的希望。2018年10月4日，顶尖学术期刊《科学》（Science）在线发表了一项来自北京大学人民医院栗占国课题组与清华大学生命学院刘万里课题组的联合研究[22]。该项目通过对一种免疫球蛋白IgG1变体的研究，揭示了免疫细胞激活与分化的重要机制，为研究SLE等自身免疫疾病的发病机制和精准诊疗提供新的潜在靶点和理论支持。屠呦呦团队的“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮的适应症临床试验”项目已进入二期临床，也给病人带来新的希望。陈竺院士应用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）也是中医“以毒攻毒”的理论的成功范例[23-24]。这些既给中医临床研究提供了新的课题，也为临床研究提供了有益的借鉴。为此，面向未来，一是要深入研究SLE发病特点及证候演变规律，二是要更精准的开展辨证施治、审因论治，三是用“以毒攻毒”思路寻求治疗的新突破，四是总结名老中医的经验，并从中医文献、民间疗法的挖掘整理中探索治疗的新方法，五是应用循证医学方法开展有效方药的临床研究。相信通过这些方面工作的开展将会为SLE的中医诊治跨上一个新的台阶，为病人带来更多的福音。