1例HIV-1/HBV共感染复杂病例抗病毒治疗100周期间NK细胞、CD4+ T细胞及相关指标的变化

金 磊，常文仙，黄 磊，李 静，张纪元，王福生

由于HBV和HIV-1存在相同的传播途径，即血液传播、性传播和母婴垂直传播，HIV-1/HBV合并感染情况比较常见。研究显示，HIV-1/HBV合并感染时，HBV感染会促进HIV-1感染的免疫和临床进展，并增加抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）的肝毒性风险，而HIV-1感染同样会增加慢性HBV感染相关肝炎、肝硬化和终末期肝病的风险，且合并感染患者的病死率显著高于单一HIV-1感染者[1-2]，因此HIV-1/HBV合并感染逐渐受到人们的重视。2015年9月，我院收治HIV-1/HBV共感染者1例，该患者病情严重且复杂，经规范化ART后，获得满意疗效，现报告如下。

1 病例报告

1.1 病史 患者，男，36岁，因“HBsAg阳性20年，乏力2月余，加重1周”于2015年9月6日入住原解放军第三〇二医院。患者于1995年查体时发现HBsAg阳性，未行正规治疗，期间不定期体检显示肝功能指标稳定。未曾检测HBV载量。自2015年6月中旬，患者出现无明显诱因乏力，胃部不适，食欲差，就诊于原北京军区总医院，诊断为急性胃炎，肠易激综合征，对症治疗后胃部不适症状改善，但仍食欲差，2月内体质量下降20 kg，2015年8月在上海同济医院检查血常规：WBC 2.95×109/L，中性粒细胞百分比（percentage of neutrophile granulocytes, NE%） 43.4，淋巴细胞绝对值（lymphocyte number, LY#）1.21×109/L，RBC 4.85×1012/L，HGB 141 g/L，PLT 93×109/L。肝功能：ALT 436 U/L，AST 520 U/L，TBIL121.0 μmol/L、DBIL 84.9 μmol/L，ALP 188 U/L，γ-谷氨酰基转移酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）755.6 U/L，AFP 917.6 ng/ml，糖类抗原19-9 （carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）1986.0 U/ml。超声提示脂肪肝，胆囊壁毛糙，胆囊多发息肉。门诊以“慢性乙型病毒性肝炎活动性”收入我院。患者祖父因肝硬化、肝癌去世，与其有密切接触史。患者病前半年内无输血及血制品应用史，病前3月内无不洁饮食史。

1.2 入院查体 患者入院查体，体温36.8 ℃，脉搏78次/min，呼吸18次/分，血压124/76 mmHg。营养中等，自行步入病房，自动体位，查体合作。神志清楚，精神可，应答切题，定向力、记忆力、计算力正常。面色正常，皮肤、巩膜黄染，未见瘀点、瘀斑，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛、反跳痛，肝右肋下未及，剑突下未及，莫菲征阴性，脾左肋下未及，肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间，肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。生理反射存在，病理征未引出。扑翼样震颤阴性。初步诊断：①慢性乙型病毒性肝炎；②疑似消化道肿瘤。

1.3 实验室检查及其他辅助检查 入院实验室检查：WBC 2.10×109/L，NE% 43.8，LY# 0.62×109/L，RBC 3.62×1012/L，HGB 107 g/L，PLT 140×109/L，ALT 230 U/L，AST 264 U/L，TBIL 57.7 μmol/L，DBIL 41.5 μmol/L，胆碱脂酶（cholinesterase, CHE）2122 U/L，ALP 180 U/L，GGT 413.0 U/L，HBsAg（+），HBeAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBsAg定 量 173 060 IU/ml，HBV DNA定 量7.95×109IU/ml，AFP 317.8 ng/ml，CA19-9 749.1 U/ml。胸片、心电图正常，超声提示慢性肝损害，肝脏MRI及胃肠镜检查未见明显异常。

1.4 诊疗及预后 入院初患者诊断为慢性乙型肝炎，根据《乙型病毒性肝炎诊断标准WS 299-2008》[3]给予异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱和苦黄等保肝降酶治疗。2015年9月12日，HIV-1初筛试验阳性，淋巴细胞亚群计数：CD4+T细胞4 个/μl、CD8+T细胞182 个/μl、CD4+/CD8+T 细胞比值为 0.01，B细胞 39 个 /μl，NK 细胞 109 个 /μl，HIV-1 RNA 载 量4.97×104copies/ml。2015年 9月 25日，HIV-1确认试验阳性，明确诊断为HIV-1感染艾滋病期，给予拉米夫定+替诺福韦+洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，同时继续保肝治疗，并监测病情变化。2015年 10月 8日 复查：WBC 1.20×109/L，NE%35.2，LY# 0.51×109/L，RBC 3.03×1012/L，HGB 103 g/L、PLT 128×109/L，ALT 34 U/L，AST 62 U/L，TBIL 24.2 μmol/L，DBIL 17.3 μmol/L，CHE 2125 U/L，ALP 142 U/L，GGT 374.0 U/L，HBsAg定量56 350 IU/ml，HBV DNA定量9.18×106IU/ml。淋巴细胞亚群计数：CD4+T 细胞 3 个 /μl，CD8+T 细胞 337 个 /μl，CD4+/CD8+T细胞比值为 0.01，B细胞35 个/μl，NK细胞 174 个 /μl，HIV-1 RNA 载量 1.86×102copies/ml。患者转氨酶明显降低，肝功能较前好转，且艾滋病病情稳定，予以出院。

2015年10月22日，患者为复查再次入院，检查回 报：WBC 2.95×109/L，NE% 40.7，LY# 1.32×109/L，RBC 3.57×1012/L，HGB 122 g/L，PLT 163×109/L，ALT 368 U/L，AST 402 U/L，TBIL 20.9 μmol/L，DBIL 12.7 μmol/L，CHE 2664 U/L，ALP 145 U/L，GGT 190.0 U/L，HBV DNA 定量 1.01×105IU/ml。淋巴细胞亚群计数：CD4+T细胞14 个/μl，CD8+T细胞 771 个 /μl，CD4+/CD8+T 细胞比值为 0.02，B 细胞 41 个 /μl，NK 细胞 487 个 /μl，HIV-1 RNA载量80.6 copies/ml。患者CD4+T细胞计数有所上升，HIV-1 RNA载量下降，但转氨酶升高明显，给予异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱等保肝治疗，同时持续行ART。治疗13 d后复查：ALT 21 U/L、AST 32 U/L，转氨酶下降，肝功能好转，予以出院。之后持续进行ART，并定期门诊复查随访至今。经过长达2年的随访观察，患者艾滋病、慢性乙型肝炎病情稳定，血浆中HBV DNA、HBsAg以及HIV-1 RNA载量逐渐下降并保持低水平，同时CD4+T细胞计数不断升高，至CD4+T细胞计数恢复到200 个/μl以上停止随访，随访期间上述指标的变化如图1所示。

图1 随访期间患者各项检查指标的变化A. ART后患者血浆中HBV DNA、HBsAg定量以及HIV RNA水平逐渐降低，CD4+ T细胞计数不断上升；B. 随访期间，患者血浆中ALT和NK细胞计数的变化Figure 1 Changes of clinical indicators during follow-up period

2 讨 论

我国是HIV-1和HBV感染高发区，2者合并感染的现象比较普遍[4-5]。在临床工作中应重视HIV-1/HBV合并感染。对于合并感染者，宜尽早采用无交叉耐药位点并能同时抑制2种病毒的核苷（酸）类药物联合治疗，达到控制HIV-1和HBV的最佳效果[6]。

本例患者在入住我院之前，曾于其他医院就诊，但HIV-1检测显示阴性，在本院检测HIV-1阳性后，多次追问病史，患者均否认有高危性行为及静脉吸毒等行为。针对外院检测阴性的情况，可能存在以下因素：①检测方法不同，外院的检测方法是胶体金法，该方法的检测结果假阴性率较高；②患者病情较重，CD4+T细胞极少，机体的特异性免疫应答极低，HIV-1抗体容易出现阴性，从而导致之前的检测结果为阴性，然而具体原因已无法查证，但慢性乙型肝炎患者病情突然加重，全身状况差时，应注意考虑合并HIV-1感染的可能，及时诊断并治疗。

HIV-1合并HBV感染时，由于病毒间的相互作用，患者病情进展迅速，免疫功能以及肝脏受损严重，病死率增高[1-2]。一方面，HIV-1感染损害机体先天性和获得性免疫，引起CD4+T细胞耗竭、免疫功能缺陷，进而影响慢性乙型肝炎自然史的各个阶段[7-8]。有研究发现HIV-1/HBV合并感染时，HBV DNA呈高水平复制，HBsAg和HBeAg自发性血清转换率降低，肝病进展加快，更易出现肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌[8-9]。另一方面，慢性乙型肝炎患者处于持续的免疫激活状态以及HBV对HIV-1转录的直接影响因素可能会增强HIV-1的转录和复制，导致共感染患者的CD4+T细胞衰减加快，肝功能受损严重，肝病相关死亡风险增加[10-12]。本例患者具有明确的肝病家族史，慢性乙型肝炎病史长达20年，期间虽未正规治疗，但肝功能稳定。此次发病，患者肝功能明显受损，体质量急剧下降，HBV DNA水平很高（7.95×109IU/ml），CD4+T细胞计数极低（4 个/μl），病情进展迅速，考虑为HIV-1感染后免疫功能受损严重，对HBV的控制能力减弱，最终加快了HBV感染的疾病进程。

本病例给予拉米夫定+替诺福韦+洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，随访过程中观察发现，采用ART的前10周，患者血浆中HBV DNA、HBsAg水平发生明显下降（图1A），而血浆ALT水平明显升高，出现较大波动（图1B）。同时有文献报道约5%～10%的HIV-1感染者开始ART后会出现肝转氨酶明显升高，且在原有慢性乙型肝炎病史的患者中更为常见[13-14]。造成肝转氨酶升高的原因主要存在以下几种解释[13-16]：①ART后免疫功能重建可能导致早期转氨酶升高，表现为CD4+T细胞计数明显上升，ALT升高，此时不须停药亦可逐渐恢复正常；②一些抗病毒药物的毒性作用可能导致肝转氨酶缓慢升高，如齐多夫定、司他夫定等，此类损害多较轻微，一般不须停药及特殊处理，但当转氨酶过高或出现过敏反应（发热、皮疹等）、肝炎症状（恶心、呕吐、黄疸）时，应停用肝损药物；③HIV-1合并HBV感染患者的转氨酶升高可能预示着HBeAg血清学转换[6]；④合并感染其他嗜肝病毒时，如甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及戊型肝炎病毒，HIV-1/HBV共感染患者也会发生肝转氨酶升高；⑤酒精、耐药的发生或免疫抑制剂的使用均可引起共感染患者转氨酶水平升高。

此外，对本例患者随访期间各项检查结果进行分析发现，在ALT变化的同时，患者体内NK细胞绝对计数大量增加。有研究表明，NK细胞可以杀伤病毒感染的肝细胞，在慢性乙型肝炎患者中表现为转氨酶水平升高[17-20]。但由于患者采用异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱等保肝治疗可能减弱了NK细胞变化与ALT变化的关系。

综上所述，HIV-1和HBV有相同的传播途径，容易发生重叠感染，合并感染后，HIV-1和HBV相互促进、彼此影响，导致免疫系统受损严重，CD4+T细胞计数减少趋势更明显，肝功能受损显著，最终加快疾病进程。此外，HIV-1/HBV合并感染者，ART后易出现肝脏转氨酶升高，NK细胞的变化与共感染患者肝脏损害可能有关，但NK细胞具体作用机制及其与肝损伤的关系还须进一步研究加以确认和阐明。