重庆地区56例AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者临床特征及死亡危险因素分析

何小庆，鲁雁秋，周怡宏，曾妍茗，李 瑶，秦圆圆，陈耀凯，刘 敏

马尔尼菲篮状菌（Talaromyce marneffei, TM），原称为马尔尼菲青霉菌[1]，是一种条件致病菌，为温度依赖性双相型真菌，可引起局限性和全身播散性感染。马尔尼菲篮状菌病随着AIDS的流行而迅速增多。目前，在东南亚地区已成为仅次于结核和隐球菌感染的第三大机会性感染[2]。本病可广泛累及多个器官，极易全身播散，但由于缺乏典型的临床表现及影像学特征，经常因诊断不明或治疗不及时而导致感染者死亡。本文回顾性分析2016年1月—2018年6月我中心收治的AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者的临床资料，以探讨重庆地区该类疾病的临床特征。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究病例均来自2016年1月1日—2018年6月1日重庆市公共卫生医疗救治中心感染科收治的确诊为AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者56例。平均年龄为（38.23±11.23）岁，青年人（18～44岁）占比最高为67.9%，中年人（45～49岁）次之为25.0%，男性占比为78.6%，高于女性的21.4%，体质量下降≥2 kg的患者占比为80.4%。

1.2 诊断标准 AIDS诊断符合2015年中华医学会感染病学分会艾滋病学组制订的《艾滋病诊疗指南第三版（2015版）》[3]。播散性马尔尼菲篮状菌病以血液和/或骨髓培养出TM为诊断标准。

1.3 方法 收集和分析56例患者临床资料，提取基本信息、临床症状及体征；采集所有患者在院期间的血常规与生化指标、CD4+T淋巴细胞计数、HIV RNA载量及G试验与GM试验阳性例数等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以±s表示，计数资料组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归分析影响患者死亡的相关因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况 56例患者中性接触感染HIV 54例，静脉注射吸毒感染2例；以无业人员为主，农民次之；常驻重庆境内25例，发病前曾居住在广东者最多，其次为贵州。血培养TM阳性患者56例，另有皮肤活检培养、骨髓培养、尿培养、胸水培养阳性患者各1例。CD4+T淋巴细胞计数均值（22.16±30.83）个/μl，其中＜50个/μl者51例，占比91.1%。85.8%患者HIV RNA＞103copies/ml，其中21.5%患者HIV RNA≥105copies/ml。未启动抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）者44例，启动ART者12例，最长1年，最短2周，其中启动ART≥3个月者8例，占比14.3%。详见表1。

2.2 临床表现 AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者最常见的临床表现是发热，其次为肺部渗出性病灶、淋巴结肿大、咳嗽气促等，且死亡组中消化道出血发生率高于生存组（P＜0.05）。详见表2、3。

2.3 实验室检查结果 所有患者中，完成G试验检测者56例，阳性例数27例，阳性率为48.2%；完成GM试验检测者43例，阳性例数35例，阳性率81.4%。实验室检查最常见异常指标是ALB，其次为HGB、AST等。详见表4。

2.4 治疗及转归 马尔尼菲篮状菌病治疗分为诱导期和巩固期，其中诱导期首选两性霉素B，疗程2周，伏立康唑可作为两性霉素B的替代方案；巩固期治疗则采用伊曲康唑（200 mg/次，2次/d，10周）。本研究采用两性霉素B+伊曲康唑方案的患者有30例，采用伏立康唑+伊曲康唑方案的患者有24例，未进行抗真菌治疗2例。56例患者中，好转出院42例，占比75%；死亡14例，占比25%。

表1 56例AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者基本情况Table 1 General data of 56 AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

表2 56例AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者临床表现Table 2 Clinical manifestations of 56 AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

2.5 住院患者死亡的危险因素 以患者住院期间结局（1=死亡，0=生存）为因变量，Logistic单因素回归分析显示，消化道出血、HIV RNA≥105copies/ml为AIDS合并马尔尼菲篮状菌病患者死亡的危险因素。详见表5。

3 讨 论

马尔尼菲篮状菌病具有一定地域性，常见于泰国、越南、印度尼西亚等东南亚国家以及我国南部地区[2]，但内地亦有散在病例报道[4]。本研究中，超过半数患者均有疫区接触史，平均年龄为（38.23±11.23）岁，其中青年组患者发病率最高，与张国丽等[5]研究结果相似，这可能与AIDS在中青年人群中发病率高，且该人群流动性较强有关。

表4 AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者部分化验结果Table 4 Laboratory data of AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

研究发现超过90%患者CD4+T淋巴细胞计数＜50个/μl，Logistic单因素结果显示高病毒载量（HIV RNA≥105copies/ml）是影响患者预后的危险因素。上述结果表明严重的免疫抑制及HIV的高度复制是影响AIDS合并马尔尼菲篮状菌病患者预后的根本原因，与李芳等[6]研究结果一致。因此，及时尽早启动ART、抑制HIV复制、促进患者免疫功能恢复是降低病死率的关键。

马尔尼菲篮状菌病可分为局限型和播散型，局限型主要累及皮肤和肺，播散型可导致全身多脏器功能损害而出现相应的临床症状。该病缺乏典型的临床症状，常表现为发热、咳嗽、消瘦、特征性皮疹、肝脾及淋巴结肿大、多浆膜腔积液、肺部渗出性病灶等，这与本组病例相符合。“脐凹样”或疣状皮疹为马尔尼菲篮状菌病最具特征的临床表现，常出现在头面部及躯干上部，高出皮肤，初为斑丘疹、疱疹、脓疱疹，后渐为坏死性丘疹，疹间皮肤正常，痒而不痛[7]。本研究发现，41.1%的患者可出现特征性皮疹，这与张国丽等[5]的研究结果类似。但仍有超过半数的患者不出现特征性皮疹或特征性皮疹出现时间较晚，这类患者极易被误诊或漏诊从而耽误最佳治疗时机，因此对于无皮疹但有疫区接触史或反复发热但诊断不明的患者须高度警惕该病。另外，我们研究发现，消化道出血是影响患者预后的重要危险因素，吴念宁等[8]研究也认为消化道出血为影响AIDS合并马尔尼菲篮状菌病患者预后的相关因素，此类患者病死率较高，故在积极治疗的同时也须加强医患沟通。

从患者临床标本中分离培养出TM是诊断马尔尼菲篮状菌病的金标准。播散型TM感染者在骨髓、皮肤活检以及血液标本中的检出率较高，而在支气管肺泡灌洗液、胸水、脑脊液、尿液、粪便、脓液及咽拭子等样本中的阳性率则相对较低。然而，真菌培养耗时较长常致诊治延迟，而GM试验和真菌G试验耗时较短，具有早期诊断价值。本研究中GM试验的阳性率为81.4%，而真菌G试验阳性率（48.2%）低于GM试验，与既往文献结果一致[9-10]。

美国CDC推荐使用两性霉素B联合伊曲康唑治疗AIDS合并马尔尼菲篮状菌病，疗效已得到充分的认可。但两性霉素B耐受性差，不良反应大，须静脉用药，使用不便。本研究发现，使用伏立康唑联合伊曲康唑序贯治疗的患者也获得了较好的预后，而且伏立康唑在安全性方面较两性霉素B有较大优势，可作为肝肾功能损害患者的替代治疗药物[11-12]。

总之，AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者病死率高，临床表现多样，反复多次多部位取标本送检可提高培养阳性率，早期诊断、尽早抗真菌及ART可明显改善预后。然而，本文为回顾性研究，样本量有限，不同治疗方案对患者转归的影响未做详细分析，相关结论还有待进一步大样本量的前瞻性研究加以佐证。

表5 影响AIDS合并播散性马尔尼菲篮状菌病患者死亡危险因素的Logistic单因素分析Table 5 Logistic univariate analysis of hospitalization outcome risk factors in AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei