胃癌肝转移化疗转化手术治疗的临床效果

邹兵兵 余昌俊 章含昀 顾康生 刘 斌 孟 刚 李邦库 杨 林 康伟彪

国内不可切除胃癌病例数占胃癌总病例数的10%[1]。对不可切除晚期胃癌患者进行系统性治疗疗效不佳，中位生存时间约11个月[2]。近年来，化疗后手术转化治疗成为不可切除胃癌患者治疗的新策略之一。新化疗方案的应用使不可切除胃癌患者呈现部分或完全缓解，部分患者癌灶出现R0切除的机会，术后患者可获得相对较长的生存时间。针对化疗后手术转化治疗胃癌肝转移的临床疗效研究甚少。多学科诊疗(multidisciplinary therapy，MDT)已成为多数肿瘤(包括胃癌)治疗模式的首选，其优势主要体现在提高肿瘤分期诊断的准确性、制定系统化治疗方案的规范性、指导患者随访的及时性等方面。在胃肠道肿瘤MDT的工作指导下，本研究选取胃癌肝转移病例，术前诊断并评估患者R0切除的可能性及患者身体状况等，筛选胃癌肝转移适合化疗后手术转化治疗的病例，分析其临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集安徽医科大学第一附属医院2015年1月至2017年4月行化疗的胃癌肝转移患者的临床资料，筛选出进行转化治疗的胃癌伴肝转移患者10例，其中男性9例，女性1例，平均年龄64.1岁(50～71岁)。术前病理学诊断为腺癌9例，神经内分泌癌1例。肿瘤部位：贲门部癌5例，胃体癌1例，胃窦癌4例。转移情况：仅有肝转移8例，肝转移合并肺转移1例，合并左锁骨上淋巴结转移1例。肝内单个转移灶4例，肝内多个转移灶6例。Borrmann分型[3]：Ⅰ型1例，Ⅱ型1例，Ⅲ型8例。分化程度：中分化5例，低分化5例。本研究通过我院胃肠肿瘤MDT专家组讨论审核批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄40～75岁，能耐受手术及化疗；②术前胃镜活组织病理学检查及术后病理学检查确诊为原发性胃癌，按照国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)第7版TNM肿瘤分期为Ⅳ期[4]；③均为胃癌同时性肝转移；④临床病理资料完整。

排除标准：①非胃癌同时性肝转移；②合并其他肿瘤病史；③合并重要脏器功能障碍，不能耐受手术；④临床病理资料不全。

1.3 转化治疗方案 ①5例患者术前化疗方案为奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注，每3周重复，2～8个周期。改变化疗方案3例，其中1例先行化疗方案为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天，卡培他滨1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重复，2个周期，按照实体瘤疗效评价标准[5]，因评估疗效为疾病稳定，改为奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注2个周期后完全缓解；1例患者奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注4个周期，显示肝转移病灶明显退缩，胃周淋巴结显著缩小，但患者化疗期间的胃肠道毒副反应[6]为Ⅲ级，改方案为奥沙利铂130 mg/m2+氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2+亚叶酸钙200 mg/m2+多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，每3周重复，4个周期后完全缓解；1例患者奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注1个周期后，患者诉说雷替曲赛的输注中胃肠道反应较大，主要表现为恶心呕吐、腹泻，改为奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，每3周重复，4个周期后完全缓解。②1例患者术前化疗方案为奥沙利铂130 mg/m2+多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，每3周重复，4个周期后疗效稳定，改为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天，卡培他滨1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重复，3个周期。③4例患者术前化疗方案为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天，卡培他滨1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重复，2～6个周期，以化疗毒副反应达Ⅲ级及临床疗效评估病情稳定或进展作为调整化疗药物剂量与方案的依据。

1.4 临床疗效及病理学评估 每个化疗周期后的临床疗效评估，由MDT团队专家组成员共同完成，主要通过胃镜及增强CT影像学评价治疗效果，必要时结合超声内镜、MRI及PET-CT检查。按照实体瘤疗效评价标准1.1版本[5]，完全缓解(complete response，CR)：所有目标肿瘤病灶完全消失；部分缓解(partial response，PR)：可测量目标病灶的直径总和缩小超过水平30%；进展(progressive disease，PD)：病灶最长径总和增加20%，或出现新病灶；疾病稳定(stable disease，SD)：介于PR与PD之间。化疗缓解率=(CR+PR)/病例数×100%。

Becker病理学评价标准分级[7]：1级，完全退变(瘤床未见残余肿瘤细胞，1a)或近完全退变(瘤床残余肿瘤细胞<10%，1b)；2级，部分肿瘤退变(瘤床残余肿瘤细胞10%～50%)； 3级，微小或无退变(瘤床残余肿瘤细胞>50%)。

1.5 手术方法 由MDT成员评估及外科专家组讨论后，10例胃癌肝转移患者经化疗后缓解、部分缓解或稳定，估计肿瘤有根治性切除的可能。在最后1周期化疗结束4～6周后，依据术中情况行胃癌根治性D2或D2+术，开腹手术9例，腹腔镜手术1例。手术方式按照《胃癌处理规约》[3]的要求，依据胃肿瘤的位置选择全胃或远端胃切除术。消化道重建方式为食道与空肠Roux-en-Y吻合或近端胃与空肠Roux-en-Y吻合术。

1.6 术后处理 术后行常规抗感染等治疗，24～48 h后可下床适量活动。出院标准：一般情况耐受良好、流质饮食、临床症状消失、白细胞正常、无并发症。

1.7 评价指标及随访 ①化疗疗效评估：化疗前后的临床与病理分期评判、化疗后临床与病理缓解程度的评估。②转化手术治疗患者的术中和术后情况：手术方式、手术时间、出血量、淋巴结清扫数目、淋巴结转移数目、术中术后并发症、术后住院时间。③术后化疗周期及化疗的不良反应。④采用门诊复查、电话、微信、QQ及信函等方式随访，了解患者术后转归情况。随访截止日期为2018年2月。

1.8 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理及分析，计数资料以频数和率表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗疗效评估 化疗后，按照UICC第7版临床与病理分期，评判患者手术前后分期的准确性。所有患者化疗前临床TNM分期均为Ⅳ期，术后病理TNM分期：T0 2例，T3 1例，T4 7例；N0 4例，N1 2例，N2 1例，N3 3例；Ⅰ期以下2例，ⅡB期1例，ⅢA期2例，ⅢB期1例，ⅢC期1例，Ⅳ期3例。7例化疗后获得降期。化疗后术前增强CT下T分期的诊断准确7例，其中T2以下分期的诊断准确0例，T3 1例，T4 6例；N分期的判断准确5例，准确评判N1(有淋巴结转移)期为3例，N0(无淋巴结转移)期为2例。

化疗药物用药后，术前MDT的疗效评估[5]：完全缓解7例，部分缓解2例，病情稳定(无效)1例，缓解率(完全/部分缓解)为90%。评估参照术后病理学缓解程度分级[7-8]：1级(病理学完全缓解)3例，2级(病理学部分缓解)6例，3级(无效)1例。两种疗效评估法比较，差异无统计学意义(P= 0.243)。

2.2 转化手术治疗患者的术中和术后情况 10患者例均顺利完成手术，其中8例患者行治愈性全胃切除+D2淋巴结清扫+食道与空肠Roux-en-Y吻合术，1例为治愈性远端胃大部切除+ D2淋巴结清扫+近端胃与空肠Roux-en-Y吻合术，1例为全胃切除术+D2淋巴结清扫+食道与空肠Roux-en-Y吻合术。7例患者肝转移灶消失，经肝胆外科会诊，未行肝转移灶手术切除。共计清扫淋巴结224枚，平均每例患者清扫数目为(22.40±11.19)枚，平均每例清扫的 D1 站淋巴结数(15.00±7.42)枚、 D2站淋巴结数为(7.40±5.99)枚。胃癌肝转移检获的淋巴结中，阳性淋巴结74枚，阳性淋巴结转移率33.04(74/224)。手术时间为105～300 min，平均190.1 min，术中出血50～200 mL，平均115.0 mL。9例为R0切除，1例为R1切除。术后住院5～15 d，平均7.9 d。10例全部治愈，未见术后发生腹腔内出血、吻合口瘘、十二指肠残端破裂、腹腔或胸腔脓肿、肠梗阻、胃排空障碍等并发症。

2.3 术后化疗、随访及转归 所有患者均行术后化疗，其中3例完成6个周期化疗，6例完成3～4个周期化疗，1例完成 2个周期化疗。化疗不良反应包括0～Ⅲ度胃肠道毒性、0～Ⅲ度外周血液毒性及0～Ⅲ度周围神经毒性反应等。10例全部随访，时间截止2018年2月，中位随访时间19.0(10-36)个月，6例死亡，死亡原因为肝、肺、脑及腹盆腔复发或转移等，多脏器功能衰竭。

3 讨论

晚期胃癌的转化治疗是作为系统性治疗的重要组成部分，2015年《NCCN胃癌临床实践指南》[9]中正式推出了胃癌系统性治疗的理念，术前化疗作为转化治疗可能性的主要手段之一，主要是针对不可切除性胃癌，通过化疗和/或结合放疗、靶点药物等综合治疗，使其病情完全或部分缓解，部分患者可行治愈性切除手术，延长生存期。有别于术前的新辅助化疗(主要针对可切除局部进展期胃癌并无远处转移患者)及术后辅助化疗(防止肿瘤复发和/或转移)。随着化疗方案的改进及治疗模式的改变，部分胃癌肝转移患者经转化治疗后行根治性手术，生存期延长，生存质量得到改善。

进展期胃癌化疗后CT临床疗效评估的准确性存在争议[10-11]，研究[11]认为， 超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)评估T和N分期的降期与患者的生存时间延长有相关性，EUS评估降期提示患者预后较好。本研究主要通过CT评价治疗效果，部分患者结合了EUS、MRI及PET-CT等检查，7例患者化疗后获得降期，且术后生存时间较长。临床疗效评估只是通过检测患者化疗前后肿瘤组织形态学上改变的方法，疗效评估存在局限性。研究[10]报道，对进展期胃癌化疗后通过PET-CT功能影像评估可准确预测其病理学疗效。本组1例患者用PET-CT功能影像学检查进行评估，提高了化疗后分期的准确性，化疗后术前临床疗效评估为CR，术后病理学评估完全缓解。功能影像评价疗效具有研究价值，但临床应用普及受限。

化疗药物卡培他滨、多西他赛、伊利替康、雷替曲塞等的出现，给胃癌肝转移患者提供了较多转化治疗方案，晚期胃癌转化方案和疗程仍有争议[12]。目前主张2～3药联合化疗方案，一般疗程2～4个周期，Wang等[13]的研究中，晚期胃癌的化疗方案为EOX(奥沙利铂+卡培他滨+表阿霉素) 和XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)，4个周期，化疗反应率为33.0%和33.8%，根治性手术转化率为56.3%及62.3%，总生存率分别为25.7个月和29.0个月。化疗方案的选择与调整，依据化疗后患者获得病理学完全缓解为最可靠评估指标，一般要求化疗方案的选择需要达到10%以上的病理学完全缓解率[14]。研究[8]报道，进展期胃癌行新辅助化疗手术切除后，病理学完全缓解率达21.2%，本研究结果表明，胃癌肝转移化疗后，病理学完全缓解率为30%(3/10)。认为术前化疗方案及疗程的选择，应在MDT指导下，遵循个体化原则，考虑患者对化疗的安全性及依从性；本组病例病理学完全缓解率较高，可能与适时调整应用不同的化疗方案和术前患者完成较多的化疗周期有关。

胃癌肝转移患者化疗转换后是否必须行标准D2或D2+手术，还有争议。手术名称目前也未统一，仍有学者习惯称为根治性手术或R0手术，越来越多的学者称为治愈性手术。梁品等[15]报道，21例Ⅳ胃癌化疗转化后行根治性切除手术(R0或R1)，未增加患者手术并发症，手术安全性良好。本研究结果表明，胃癌肝转移化疗转换后仍需要争取行根治性手术或R0手术，其手术安全性、术后并发症，与未接受化疗患者根治性D2手术无显著差异。

研究[16]报道，有10%～20%的胃癌肝转移患者适宜行肝切除，术后中位生存期为5～31个月，1年生存率为15%～77%，5年生存率为0%～38%。Chen等[17]对20例胃癌肝转移患者，术前予DCF(多西他赛+顺铂+5氟尿嘧啶)或SP(S-1+顺铂)治疗2个周期，可行治愈性胃切除与肝切除术，术后联合肝动脉灌注化疗，中位生存时间为22.3(4～48)个月；94例不可切除胃癌肝转移患者，中位生存时间为5.5(0.5～21)个月。虽然本研究病例数较少，但结果与上述文献报道相似，均提示胃癌肝转移患者经过化疗转化治疗后，行治愈性切除术(R0)可以延长患者的生存时间。

综上所述，转化治疗可改善部分胃癌肝转移患者的预后，其效果涉及多方面包括患者的遗传背景、化疗的方案、转化疗效的评估及手术时机把控等，其中MDT具有重要意义，其治疗效果有待进一步多中心大样本随机对照临床研究。