结肠癌代谢重编程的研究进展

李婧，吴静

西安医学院公共卫生系心理学教研室，西安 710021

结肠癌全球发病率、转移率高且治愈率低，2018年预估全球每年结肠癌新增病例约为100万，死亡例数约为55万[1]。近年来，虽然西方国家在50岁以上的人群中着力推行结肠镜筛查，排查和切除癌前腺瘤，致使每年结肠癌在美国的发病率减少了约3%[2]，但该病仍然是肿瘤致死的第三大杀手。在中国，由于生活习惯和饮食结构逐渐向西方国家趋同，结肠癌的发病率逐年上升且呈低龄化趋势[3]。尽管全球已经投入了大量的基础研究和临床研究工作，结肠癌的发病率升高的趋势仍未明显减缓。因此，深入解析结肠癌演变的规律对于结肠癌的诊治具有重要的意义。本文现就结肠癌发生发展的代谢特征作一综述。

1 肿瘤细胞的代谢特征

增殖、亢进是肿瘤细胞最主要的特征之一，细胞分裂、增殖需要大量的蛋白质、脂质、核酸及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）作为分子原料，这需要肿瘤细胞内合成代谢流的重组。同时，肿瘤细胞的快速增殖特性和极有限的血管分布及功能，促使肿瘤在氧充足的条件下，仍优先采用糖酵解的方式快速供能，这一特性被称为“Warburg效应”[4]。肿瘤细胞与正常细胞迥然相异的分解和合成代谢方式受到了研究者的高度重视，同时也是肿瘤靶向治疗的新热点。

2 结肠癌的有氧代谢重编程

随着肿瘤代谢研究的深入，由线粒体介导的有氧代谢也在多种肿瘤中成为供能的关键。

2.1 线粒体氧化磷酸化与结肠癌耐药

氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）是线粒体有氧供能的重要过程。研究显示，有氧代谢途径在脑肿瘤和急性髓细胞白血病等肿瘤中异常亢进[5-7]。在结肠癌临床治疗中，5-氟尿嘧啶是最常用的治疗佐剂[8]。5-氟尿嘧啶是嘧啶类似物型抗代谢药物，通过阻碍核苷酸代谢过程以及掺入RNA和DNA链中发挥细胞毒性作用，导致肿瘤细胞凋亡[9]。但在结肠癌治疗中，5-氟尿嘧啶容易产生耐药，其功能可能被存在于肠壁中的二氢嘧啶脱氢酶迅速抑制。Denise等[10]的研究显示，在5-氟尿嘧啶耐药的结肠癌细胞系HT29及HCT116中，代谢流更倾向于线粒体氧化磷酸化，而非有氧糖酵解。这些细胞的糖摄取率、消耗率及乳酸的产生率均明显降低，磷酸戊糖途径被阻断，同时细胞的氧消耗率、ATP生成率以及氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的数值均升高，提示HT29耐药细胞的线粒体活性明显增强，伴随肿瘤细胞的上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和干性增加，抑制线粒体的OXPHOS，提高结肠癌细胞系的5-氟尿嘧啶敏感性[10]。

2.2 乳酸脱氢酶与结肠癌细胞的增殖及存活

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是糖酵解通路中的关键酶，同时也是恶性肿瘤的标志物，在丙酮酸向乳糖的转换过程中发挥重要的作用，实现肿瘤细胞的“Warburg效应”[11]。Ždralević等[11]的研究显示，在结肠癌细胞系中同时敲除LDH的两种亚型LDHA和LDHB，可以完全抑制细胞内LDH的活性和乳酸的产生。然而，这与肿瘤代谢的经典“Warburg效应”理论相悖。在正常氧分压条件下，结肠癌细胞敲除LDHA和LDHB后，肿瘤细胞存活不受影响[11]。进一步实验发现，该肿瘤细胞代偿性利用OXPHOS供能；同时体内外实验显示，结肠癌细胞的OXPHOS代偿性供能的特性，可以将细胞增殖率降低50%以上[11]。缺氧条件可以完全抑制LDHA和LDHB双敲除结肠癌细胞的增殖，提示细胞处于OXPHOS供能状态。而对野生型结肠癌细胞施用LDHA和LDHB双靶向抑制的小分子药物GNE-140，可以实现快速地将结肠癌细胞有氧糖酵解代谢切换至OXPHOS供能，同时暂停细胞增殖。

2.3 线粒体TRAP1蛋白与结肠癌恶性转型

肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（tumor necrosis factor receptor-associated protein 1，TRAP1）是线粒体热激蛋白 90（heat shock protein 90，HSP90，俗称热休克蛋白）家族的成员，主要定位于线粒体中，与结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤的恶性转型密切相关。TRAP1可以直接与线粒体呼吸链的第2、4复合体结合，调控能量代谢；保护线粒体拮抗氧化剂和抗肿瘤药物的杀伤作用，保证肿瘤细胞存活；与核糖体及转录因子直接结合，调控细胞质蛋白合成稳态等[12]。TRAP1与多数结肠癌患者的恶性病理分型、耐药以及低生存率有关，在结肠癌恶性进展的早期即高表达，预后差，进一步提示TRAP1在结肠癌进展中发挥重要的作用。TRAP1在结肠癌发生发展中的作用，可能是与BRAF通路及Wnt/β-catenin通路相关。TRAP1可以调控BRAF通路，同时TRAP1与BRAF共定位于结肠癌细胞中，通过阻断线粒体凋亡途径和拮抗靶向抑制线粒体HSP90的药物伽米替尼（Gamitrinib）的疗效，参与BRAF的细胞保护功能。此外，TRAP1在肠道隐窝中的干细胞以及结肠癌干细胞中亦呈高表达。研究发现，在结肠癌细胞系HCT116中下调TRAP1的表达，可以促进β-catenin的磷酸化降解，从而干扰HCT116的干性维持信号[13]。

3 小结与展望

肿瘤细胞代谢重编程现象的首次发现距今已近百年[14]，由其发现者德国生物学家Otto Warburg命名，这一发现将肿瘤代谢推入肿瘤研究和抗肿瘤治疗的聚光灯下。“Warburg效应”的产生是细胞内生长信号亢进、c-myc等癌基因活化及缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）失调导致的糖酵解关键酶活化和丙酮酸线粒体氧化抑制等多个生物学环节异常的共同结果。“Warburg效应”是肿瘤细胞维持快速增殖的关键原因。同时，糖酵解产生的大量乳酸被分泌至肿瘤细胞外，促进肿瘤微环境的酸化，促进血管生成以及抗氧化损伤，为肿瘤细胞提供更适宜的生存环境，也为肿瘤的免疫逃逸做出贡献。“Warburg效应”的深入研究已经为肿瘤治疗方案的制定和临床预后的评估提供了重要的理论基础。

随着肿瘤代谢研究的推进，临床医师对肿瘤代谢的认识逐渐深入。在充分认可肿瘤有氧糖酵解代谢的同时，线粒体有氧氧化途径在多种条件下的肿瘤细胞中异常活跃，也被充分认识。充分认识有氧糖酵解和有氧氧化途径在肿瘤细胞中的相互补充作用，增进了对肿瘤细胞逃逸治疗和维持细胞存活的机制了解。这一部分理论的补充，为进一步解析肿瘤的发生发展提供了新角度。