抗血管生成药物治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的研究进展

王亚磊 综述，王燕审校

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021

肺癌是中国发病率最高的恶性肿瘤，并且是中国因恶性肿瘤死亡的最主要原因[1]。1971年Folkman[2]提出了肿瘤的生长依赖于血管生成的假说。血管生成是一个复杂的过程，是由肿瘤血管生成因子的正向调节和抗肿瘤血管生成因子的负向调节共同调控的。目前已发现多种血管生成相关因子，其中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）又称血管通透因子，在肿瘤细胞增殖、分化、转移的过程中尤为重要，可增强肿瘤细胞的存活能力和侵袭活性。目前认为，主要有3条信号转导通路调控血管的生成，3条信号转导通路分别由VEGF、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）及其受体介导，并且3条信号转导通路对刺激血管新生和细胞增殖具有协同作用。肿瘤微环境缺氧可诱导包括VEGF、PDGF、FGF等多种血管生成相关因子的表达，其中，VEGF-A为主要的促血管生成因子，其主要的功能性受体为VEGFR-2。有研究发现，肿瘤高密度微血管和循环高表达VEGF-A与非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的预后差密切相关[3-4]。基于上述机制，目前应用于临床的抗血管生成药物主要为针对VEGF及其受体的单克隆抗体以及针对其他肿瘤血管生成相关因子介导的小分子酪氨酸激酶抑制药（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。无论是国内还是国外，肺癌均是因肿瘤死亡的主要原因，并且多数肺癌被发现时已为晚期，患者的5年生存率不足5%[5]。然而，传统的化疗已经达到了治疗的瓶颈阶段，患者的中位总生存期（overall survival，OS）为7～10个月[6-8]。虽然对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者来说，相应的靶向药物适当地延长了患者的生存时间，改善了患者的生活质量，但最终大部分患者会出现耐药问题，并且对于驱动基因阴性的NSCLC患者来说，治疗NSCLC的手段仍非常有限。而抗血管生成药物治疗并不直接作用于肿瘤细胞本身，而是作用于肿瘤微环境，从而发挥抗肿瘤的作用，因此，无论患者的基因突变状态如何，抗血管生成药物治疗均是可供选择的治疗手段。基于近年来对抗血管生成药物治疗NSCLC的研究进展，目前，抗血管生成药物在NSCLC的治疗中已占据重要地位。

1 抗血管生成药物及其治疗NSCLC有效性的研究现状

1.1 单克隆抗体

1.1.1 贝伐珠单抗（Bevacizumab） 贝伐珠单抗是第一个重组的人源化抗VEGF的单克隆抗体，其可以识别所有的VEGF-A异构体，阻止VEGF与其受体结合从而抑制VEGF的活性，抑制新生血管的生成。贝伐珠单抗也是迄今为止唯一一个在晚期非鳞状NSCLC的一线治疗中被证实与化疗药物联合应用可为晚期非鳞状NSCLC患者带来生存获益的抗血管生成药物。在ECOG 4599研究以及AVAIL研究中，与单纯化疗组比较，贝伐珠单抗联合化疗组均延长了患者的无疾病进展生存时间（progression-free survival，PFS），但或许跟患者后续的治疗方案有关，AVAIL研究发现，两组患者的OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[9-11]。值得高兴的是，对AVAIL研究以及SAIL研究进行亚组分析后发现，相对于西方人群来说，非鳞状NSCLC的亚裔或者中国人群从贝伐珠单抗的治疗中获益更多[12-13]。随后中国进行的BEYOND研究结果显示，贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗非鳞状NSCLC，延长了患者的PFS（9.2个月）和OS（24.3个月），并且OS超过2年，远远超过西方数据[14]。除此之外，BEYOND研究亚组分析显示，经一线应用贝伐珠单抗治疗的EGFR野生型患者的PFS可延长2.7个月，OS可延长6.5个月。基于上述研究，奠定了贝伐珠单抗联合化疗在国内外一线治疗非鳞状NSCLC的基础，同时也为EGFR野生型患者带来了福音。

1.1.2 雷莫芦单抗（Ramucirumab） 雷莫芦单抗是人源免疫球蛋白 G1（immunoglobulin G 1，IgG1）单克隆抗体，不同于贝伐珠单抗，雷莫芦单抗仅特异性地与受体VEGFR-2结合，抑制肿瘤血管的生长。至今并无充足证据证实雷莫芦单抗一线用于晚期NSCLC的治疗可以使患者获益。一项开放平台单臂Ⅱ期临床试验研究共纳入40例晚期NSCLC患者，给予患者雷莫芦单抗联合紫杉醇/卡铂方案进行化疗，患者的客观反应率为55.0%，PFS为7.85个月，OS为16.85个月[15]。然而，另一项Ⅱ期临床试验采用化疗联合雷莫芦单抗的治疗方案和单纯化疗方案对患者进行治疗，结果显示，两种治疗方案下患者的PFS、客观缓解率（objective response rate，ORR）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）[16]。但是基于多中心、随机双盲的REVEL研究结果显示，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准雷莫芦单抗联合多西他赛应用于一线治疗后进展的晚期NSCLC[17]。REVEL研究共入组1253例一线治疗后进展的NSCLC患者，雷莫芦单抗联合多西他赛组较安慰剂联合多西他赛组延长了患者的PFS（4.5个月vs3.0个月，P＜0.01）和OS（10.5个月vs9.1个月，P＜0.05）。

1.1.3 奥拉单抗（Olaratumab） 奥拉单抗是一种全人源化的IgG1单克隆抗体，可特异性地与血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）结合，抑制其活性，从而抑制肿瘤血管的生成。然而一项Ⅱ期临床试验结果显示，奥拉单抗联合化疗并不能够为晚期NSCLC患者带来生存获益[18]。

1.2 小分子TKI

1.2.1 阿帕替尼（Apatinib） 阿帕替尼是中国自主研发的第一个小分子抗血管生成药物，主要作用于VEGFR-2。阿帕替尼能够促进肺癌干细胞的凋亡，同时下调VEGFR-2的表达，抑制肿瘤血管的生成。既往研究证实，阿帕替尼对于一线治疗后进展的NSCLC患者安全有效[19]。中国进行的一项回顾性研究发现，对42例二线治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者给予单药阿帕替尼500 mg/d的治疗后，患者的客观有效率为9.5%，疾病控制率为61.9%，中位PFS为4.2个月，中位OS为6.0个月[20]。但目前缺乏大型的前瞻性研究证实一线应用阿帕替尼的有效性和安全性。期待阿帕替尼在后续研究中能够为NSCLC患者带来生存获益。

1.2.2 尼达尼布（Nintedanib） 尼达尼布是一种三通路阻滞剂，其他靶点还有丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase，又称AKT）。基于既往的I/Ⅱ期研究，尼达尼布可以延长晚期NSCLC患者的PFS[21-23]。随后针对一线化疗进展的NSCLC患者进行了LUME-Lung 1和LUME-Lung 2研究，其中，LUME-Lung 1研究显示尼达尼布联合多西他赛组较对照组延长了患者的OS和PFS[23]。然而，LUME-Lung 2研究由于当时预计尼达尼布联合培美曲塞与单药培美曲塞比较，并不能延长患者的PFS，研究提前终止，但对研究所得数据进行分析也未发现明显延长患者的OS，并且3级以上丙氨酸转氨酶升高及腹泻的发生率明显升高[24]。中国的一项试验共纳入62例一线含铂方案化疗失败的NSCLC患者，给予患者单药口服尼达尼布，结果显示，与二线化疗相比，患者的生存获益相似，中位PFS为3.9个月，中位OS为6.7个月，并且患者对相关不良反应可耐受，尼达尼布可能作为一线治疗失败后晚期NSCLC的治疗方案[25]。

1.2.3 安罗替尼（Anlotinib） 安罗替尼是一种口服、新型的小分子多靶点TKI，能够强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶的活性。Han等[26]进行的一项多中心Ⅱ期临床试验共入组117例NSCLC患者，其中，口服单药安罗替尼组共60例患者，结果显示，非鳞状NSCLC患者二线治疗失败后口服单药安罗替尼安全有效，口服单药安罗替尼组较安慰剂组明显延长了患者的PFS（4.8个月vs1.2个月，P＜0.01），或因样本量小，口服单药安罗替尼组与安慰剂组的中位OS比较，差异无统计学意义（9.3个月vs6.3个月，P=0.232），并且对EGFR野生型患者进行亚组分析，结果显示，口服单药安罗替尼组较安慰剂组延长了患者的PFS（4.14个月vs1.38个月，P=0.002）和OS（10.08个月vs5.06个月，P=0.019），值得一提的是，入组该试验的117例患者中，60.7%的患者EGFR突变情况未知，对于无条件行EGFR监测或者EGFR野生型患者来说是一种不错的治疗选择。随后进行了Ⅲ期临床试验ALTER 0303研究，研究结果公布于2017年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）大会上，研究共纳入437例二线治疗后进展的晚期NSCLC患者，按照2∶1的比例将患者随机分为安罗替尼组（n=294）和安慰剂组（n=143），对两组患者分别给予安罗替尼（12 mg qd，d 1～14，21天为1个周期）或安慰剂进行治疗。主要研究终点为OS，安罗替尼组患者的OS为9.63个月，安慰剂组患者的OS为6.30个月，安罗替尼组患者的OS（9.63个月）较安慰剂组患者延长了3.33个月（P＜0.05），并且PFS、ORR、疾病控制率等次要研究终点均有所改善。

1.2.4 呋喹替尼（Fruquintinib） 呋喹替尼是一种高选择性靶向VEGFR的小分子抑制剂，中国开展的一项多中心、随机、双盲Ⅱ期临床研究证实，对于二线治疗失败后的NSCLC患者，最佳支持治疗联合单药口服呋喹替尼较最佳支持治疗联合安慰剂可延长患者的PFS[27]。目前，呋喹替尼治疗非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床试验（FALUCA研究）正在进行中。

1.2.5 其他多靶点的小分子激酶抑制药 虽然有研究显示三线或者四线口服单药索拉非尼组较安慰剂组能够延长复发/难治性NSCLC患者的PFS（2.8个月vs1.4个月，P＜0.01），但并未延长患者的OS，并且多项研究结果显示，索拉非尼并不能够为晚期NSCLC患者带来生存获益[28-31]。舒尼替尼（Sunitinib）也是一种多靶点激酶抑制药。与索拉非尼类似，舒尼替尼可以延长一线或者二线治疗后进展的晚期NSCLC患者的PFS，但患者的OS并未延长[32-33]。同样，凡德他尼（Vandetanib）也未给晚期NSCLC患者带来OS获益[34-36]。西地尼布（Cediranib）虽可延长晚期NSCLC患者的PFS，但因其具有严重的不良反应，故并不推荐应用于临床[37-39]。帕唑帕尼（Pazopanib）并不能够为晚期NSCLC患者带来生存获益，反而有可能造成严重的不良反应（包括肠梗阻、肿瘤栓塞和支气管肺炎等）[40-42]。

Motesanib、Axitinib、Linifanib等均被证实具有一定的抗肿瘤活性[43-49]。MONET1试验对亚洲患者行亚组分析得出，对于晚期非鳞状NSCLC患者，与安慰剂组患者相比，Motesanib联合卡铂和紫杉醇组患者的OS、PFS均有所延长，并且ORR有所提高[50]。但上述药物或因并未取得较好的临床试验主要终点，或需待进一步大型研究证实其疗效，亦或因其不良反应较大，目前并未在临床实践中被广泛应用。

1.3 作用于血管生成抑制因子的药物

重组人血管内皮抑制素是中国自主研发的抗血管生成药物，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移从而抑制肿瘤新生血管的生成。一项Ⅱ期临床试验研究结果显示，恩度联合同步放化疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC，患者的总缓解率为77%，中位PFS为9.9个月，2年局部控制率为67%，2年无疾病进展生存率为27%，2年总生存率为50%[51]。Wang等[52]进行了重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨加顺铂方案治疗晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究，与对照组比较，治疗组患者的ORR提高，中位肿瘤进展时间（time to progession，TTP）和中位OS等均有所延长，但两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。基于上述研究，重组人血管内皮抑制素具有较好的有效性及安全性，现国内被批准用于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的治疗。

2 抗血管生成治疗中存在的问题

2.1 缺乏有效生物学标志

随着肿瘤治疗进入精准医学时代，抗血管生成药物缺乏有效的生物学标志，因此，并不能够确定最大的获益人群。既往研究表明，循环血中VEGF、细胞间黏附分子、细胞因子[白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等]或许为潜在的生物学标志物，但仍需进一步的临床研究证实[53-54]。

2.2 耐药问题

和EGFR-TKI一样，抗血管生成药物也会产生耐药问题。耐药分为内源性耐药和获得性耐药。其中，获得性耐药的可能途径为在抗血管生成药物的应用过程中，其他促血管生成信号发生上调，但具体机制仍需进一步研究。联合用药可能是解决耐药问题的方法之一。

2.3 用药顺序和时间窗

研究发现，抗血管生成药物治疗后能够产生一个特定的“时间窗”（normalization window），这时，肿瘤血管出现短暂的正常化，与放化疗联合治疗能够产生协同作用。血管正常化时间窗是短暂而可逆的，并且与肿瘤类型、肿瘤部位有关。肿瘤在临床治疗前往往处于乏氧状态，而乏氧会降低化疗的疗效。

3 探索新的用药方式及新药研究

3.1 抗血管生成药物联合EGFR-TKI

研究表明，EGFR的表达与VEGF的表达呈一定的正相关，两种药物联合使用可能增加疗效[55-56]。还有研究显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼（Erlotinib）作为NSCLC患者的二线治疗方案，可延长患者的PFS和ORR[57]。日本进行的JO25567研究显示贝伐珠单抗联合厄洛替尼组和单药厄洛替尼组NSCLC患者的ORR分别为69%和64%，患者的疾病控制率分别为99%和88%，PFS分别为16.0个月和9.7个月，即贝伐珠单抗联合厄洛替尼组较单药厄洛替尼组患者的PFS延长了6.3个月[58]，并且贝伐珠单抗联合厄洛替尼组患者的治疗耐受性好[59]。正在进行的开放平台、随机分组的Ⅲ期BEVERLY研究，评估了厄洛替尼联合贝伐珠单抗或厄洛替尼单药在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为PFS，一旦该研究取得阳性结果，或许贝伐珠单抗联合厄洛替尼将为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案[60]。同样正在进行的RELAY研究中，将EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者平均分至雷莫芦单抗组联合厄洛替尼和安慰剂联合厄洛替尼组，探究雷莫芦单抗联合厄洛替尼是否可以提高晚期NSCLC患者的疗效，具体数据待结果公布。既往关于舒尼替尼联合EGFR-TKI的研究并未带来令人振奋的结果，并且联合治疗组反而增加了严重不良反应的发生率[30,32,61]。

3.2 抗血管生成药物联合免疫治疗

VEGF可调节T细胞的功能，形成一个免疫抑制的肿瘤微环境，有利于肿瘤的发生、发展。抗血管生成药物联合免疫治疗或许能够增强疗效。正在进行的IMpower150研究将纳入的晚期非鳞状NSCLC患者分为三组，一组为Atezolizumab+紫杉醇和卡铂化疗4～6个周期后单药Atezolizumab维持，一组为Atezolizumab+贝伐珠单抗+紫杉醇和卡铂化疗4～6个周期后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持，另一组为贝伐珠单抗+紫杉醇和卡铂化疗4～6个周期后单药贝伐珠单抗维持；主要研究终点为PFS，目前研究尚未完成，2017年公布的部分数据显示，Atezolizumab+贝伐珠单抗+紫杉醇和卡铂化疗组较贝伐珠单抗+紫杉醇和卡铂化疗组延长了患者的PFS（8.3个月vs6.8个月），提高了患者的ORR（64%vs48%），特别是两组患者12个月的无疾病进展生存率分别为37%和18%，提高了约1倍。除此之外，贝伐珠单抗联合Pembrolizumab（NCT02681549）或者 Atezolizumab（NCT02366143）以及雷莫芦单抗联合Pembrolizumab等多项治疗晚期NSCLC的试验仍在进行中，期待最终研究结果公布。

3.3 新药研究

法米替尼正在进行Ⅱ期临床试验研究。除此之外，Volociximab、Trebananib、Brivanib、Dovitinib、Combretastatin等多种新的抗血管生成药物的研究也正在进行中。

4 小结与展望

抗血管生成药物治疗是晚期NSCLC治疗中不可或缺的一部分。随着研究的进展，现有药物的治疗机制逐渐清晰，药物的临床用药指征逐渐明确，但药物相关标志物、药物耐药等方面尚需逐步完善。此外，抗血管生成药物联合EGFR-TKI或者免疫治疗，在理论上可以增强疗效，克服耐药问题，但仍缺乏充足的临床试验依据。在抗血管生成药物治疗晚期NSCLC的道路上，机遇与挑战并存，希望找到更精准的标志物能够更安全有效地指导临床使用。