姑息放疗治疗晚期胃癌原发灶的研究进展

华丽，陈绍俊，陈海辉

广西医科大学第四附属医院（柳州市工人医院）肿瘤科，广西 柳州 545005

胃癌是最常见的消化道肿瘤，手术是其唯一根治手段。但由于包括中国在内的世界上大多数国家尚未开展常规性的胃癌筛查，多数患者在晚期才被确诊。晚期胃癌已失去手术根治机会，患者5年生存率小于10%，中位总生存期小于1年[1]。对于晚期胃癌，目前没有标准治疗方案，多主张以化疗为主。而单纯的全身系统性化疗则被认为对局部病灶的控制欠佳[2]。随着综合治疗及整体治疗全程管理的理念在晚期恶性肿瘤治疗中日益深入，以及基于三维适形调强放疗技术的发展应用，本文重新审视姑息放疗在晚期胃癌原发灶治疗中的作用，以期使患者获得更大的治疗利益，现综述如下。

1 晚期肺癌与晚期食管癌姑息放疗的成功经验

Ⅳ期非小细胞肺癌胸部姑息放疗可获得生存和生活质量的改善。两项2期和3期的临床研究验证Ⅳ期肺癌患者能够从胸部放疗中获益[3-4]。同时这一成功模式也被Ⅳ期食管癌所复制，多项研究显示局部放疗在Ⅳ期食管癌生存获益中的价值，并建议早放疗优于延迟放疗[5-8]。因此，晚期胃癌患者是否也可应用姑息放疗模式处理原发灶，还不确定。

2 从晚期胃癌并发症特点及局部放疗作用思考晚期胃癌原发灶姑息放疗

晚期胃癌患者常常面临梗阻、穿孔、出血及疼痛等并发症的困扰，如胃癌慢性出血可引起贫血，继而导致疲劳和厌食。贫血也会影响相关症状的控制以及治疗效果，控制出血可以较好地改善患者的生活质量。

晚期胃癌预后差，主要以姑息化疗为主。在2016年以前，三药联合的多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（DCF）方案被列为美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中晚期胃癌一线化疗的优选方案，接受DCF方案的胃癌患者的疾病进展时间（time to progress，TTP）、总生存时间（overall survival，OS）均长于接受传统经典的顺铂+氟尿嘧啶（CF）方案的胃癌患者[9]。但由于出现较多的3～4级不良反应，在2016年以后，NCCN指南则将DCF方案移出了最优方案，转而推荐双药联合方案。从指南对药物治疗方案选择的调整更新可以看出，目前对晚期胃癌的治疗，提高生活质量与延长生存期同等重要。

放疗作为一种非侵袭性的治疗方法，是控制晚期胃癌局部症状的有效手段。放疗辐射可引起肿瘤供应血管的内膜剥脱，导致毛细血管坏死及血栓形成，从而阻断血管管腔，达到止血目的[10]。Tey等[11]研究表明，姑息放疗对晚期胃癌患者出血、疼痛和梗阻的缓解率分别为80.6%（83/103）、45.5%（5/11）、52.9%（9/17）。系统分析研究结果发现，姑息放疗对出血、疼痛和梗阻的缓解率分别达到74%、67%、68%[12]。以上研究说明，姑息放疗对原发灶症状的缓解具有较好的疗效，同时作为无创治疗手段，对于预后差、生存期短的晚期恶性肿瘤患者具有重要意义。

3 从既往晚期胃癌放疗实践经验思考晚期胃癌原发灶姑息放疗

Kim等[13]对胃癌局部区域淋巴结行姑息放疗，放疗中位总剂量为56.0 Gy（44.0～60.0 Gy），分次剂量为1.8～2.0 Gy，邻近区域淋巴结中位剂量为45.0 Gy（39.6～46.0 Gy），大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）推量为9.0～20.0 Gy，中位随访20个月，结果发现局部控制率达到72.7%，而未放疗组局部控制失败率则高达87.5%。Kim等[14]对孤立性腹主动脉旁淋巴结实施姑息立体定向放疗，大部分采用前后对穿野常规放疗，放疗方案为35 Gy/14 f，结果表明3年总生存率及无疾病进展生存率分别为43%和29%。Tey等[11]对107例胃癌患者行姑息放疗，接受CT定位勾画靶区，其中89.7%（96/107）的患者接受多野适形放疗，11例患者则接受常规二维放疗，107例患者放疗方案为单次8 Gy至40 Gy/16 f不等，大部分患者接受30 Gy/10 f放疗方案，结果表明对放疗有反应者的中位生存期明显长于无反应者（113.5 dvs47.0 d，P＜0.01），且仅有2.8%（3/107）的患者出现3级不良反应，具有较好的耐受性及安全性；同时发现生物有效剂量（biologically effective dose，BED）≥39 Gy与BED＜39 Gy对症状控制无差异，因样本量少，无法确立剂量与疗效的相关性。Kim等[14]对37例进展期胃癌患者行姑息放疗，研究结果表明，较低的BED（＜41 Gy）不足以缓解梗阻症状，而较高的BED则导致局部控制效果较差。但也有研究认为，高分割是有效的，还具有减少总治疗时间的优势[15]。

三维调强放疗技术可以获得较好的靶区适形度，减少周围正常器官受照射体积，能够使照射野内的剂量强度按肿瘤治疗的需要调节，单个辐射野内剂量分布不均匀，但整个靶区体积剂量分布则较三维适形治疗更均匀。然而这些有限的既往研究多为回顾性研究，样本量少，且部分是基于二维放疗的研究，对放疗BED及剂量分割没有明确统一，从而影响对放疗疗效的判定，且主要针对的是复发和局部进展期的胃癌患者。尽管指南对复发和进展期胃癌的治疗，原则上可同晚期胃癌，但目前对晚期胃癌，原发灶局部放疗仍缺乏足够循证医学证据，局部治疗干预还未达成共识。

4 从全身系统性治疗进展及远处转移灶局部治疗特点思考晚期胃癌原发灶姑息放疗

对于晚期胃癌，氟尿嘧啶联合铂类双药方案是NCCN及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推荐的优选一线方案。与之类似，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐的是含氟尿嘧啶的双药（联合铂类或紫杉类）/单药方案。联合化疗是晚期胃癌系统性治疗的基础。但晚期胃癌一线化疗的中位总生存时间为8～12个月[16]，当一线治疗复发或进展后，最佳支持治疗的中位总生存时间仅为3～4个月[17]，即使接受二线化疗，中位总生存时间也仅能延长至5个月左右[18-19]。而随着靶向治疗和生物免疫治疗研究的深入及新药研发的进展，晚期胃癌的系统性治疗获得改观，不再局限于单纯的化学药物治疗。研究证明，曲妥珠单抗联合化疗相比单纯化疗，可显著改善胃癌患者的总生存期及无进展生存期[20]，从而奠定了人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性晚期胃癌一线治疗靶向药物的地位。另外两项大样本临床试验结果显示，抗血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）大分子药物雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇对既往接受过治疗的晚期胃癌患者疗效明显[21-22]。自2014年，NCCN和ESMO指南开始推荐雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗。中国研发的药物阿帕替尼，则在胃癌二线治疗失败后，仍然取得2.5个月的生存期延长[23]，因此阿帕替尼单药成为晚期胃癌患者二线及以上治疗的新选择。Nanda等[24]对165例晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤的患者进行筛查，39.4%（65例）为程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PDL1）阳性（定义为PD-L1基质染色阳性或肿瘤细胞染色阳性率≥1%），其中39例患者每2周接受一次Pembrolizumab（10 mg/kg）治疗，研究结果显示客观缓解率为22.2%，13.9%的患者疾病稳定，6个月无进展生存率与总生存率分别为24.5%与69.2%，结果提示经过筛选的PD-L1阳性晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，可从抗PD-L1治疗中获益。目前晚期胃癌系统性治疗以联合传统化疗药物为基础，同时依赖抗肿瘤新药的不断研发。

近年，寡转移（oligometastases）概念提出部分病例的转移、复发和进展限制于特定器官和病灶数的特点[25]，为局部放疗提供理论基础。因此，对胃外单一远处转移患者（如腹腔细胞学阳性、腹膜后淋巴结转移、肝单一远处转移及卵巢转移）具有局部可处理性。研究表明，对于肝单一远处转移、直径＜4 cm且无浆膜侵犯的胃癌患者，有机会获得转移灶的根治切除，并获得较好预后[26-28]；对于卵巢转移患者，相比转移灶超出卵巢者，可获得总生存期及无进展生存期的显著延长[29]。以上患者较其他晚期转移胃癌患者更容易获得较好的疾病控制，提示若对晚期胃癌患者进行高度选择，可为胃癌的局部姑息放疗创造可能。

5 小结

三维适形调强放疗在胃癌治疗中获得挑战传统综合治疗模式的进展，通过对晚期胃癌患者进行高度选择，在全身治疗使疾病控制得到保证的前提下，有望可通过对胃癌原发病灶局部姑息放疗，有效缓解症状及改善生活质量，甚至延长无疾病进展生存期和总生存期。当然寻找晚期胃癌原发灶姑息放疗的适应证，以及确立最佳的放疗剂量和分割方式，需要更多的临床试验研究，同时也应该引起放疗领域更多的关注。