吗啡控释片、双氯芬酸联合塞来昔布治疗转移性骨癌痛的临床疗效

张欣，李涛，何钊

青海省人民医院骨科，西宁810007

转移性骨癌痛是肿瘤疼痛常见类型之一，是恶 性肿瘤发生骨转移后出现的一种骨痛，发展迅速，病死率高[1-2]。其临床表现为持续性疼痛，有时会出现短暂的爆发性疼痛，严重影响患者的生活质量。药物治疗能有效控制疼痛，提高患者的生活质量[3]。吗啡是世界卫生组织推荐的控制癌痛的重要药物之一，吗啡控释片为强效中枢性镇痛药，主要用于晚期肿瘤患者第三阶梯止痛，长期应用可产生耐受性和成瘾性[4-5]。双氯芬酸是一种非甾体抗炎药、镇痛药，在痛风、术后疼痛等治疗中有较好的疗效[6]。既往使用吗啡控释片联合双氯芬酸治疗癌痛，但是两种药物联合治疗转移性骨癌痛效果并不显著[7]。塞来昔布是一种口服的特异性环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制药，对血小板水平无明显影响[8-9]。本研究旨在探讨吗啡控释片、塞来昔布联合双氯芬酸治疗转移性骨癌痛的临床疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年1月至2017年1月于青海省人民医院治疗的90例转移性骨癌痛患者为研究对象。纳入标准：①影像学检查确诊为骨转移；②入院前无阿片类药物滥用史；③无精神疾病，语言表达能力正常。排除标准：①入院前存在恶心呕吐、尿潴留者；②妊娠及哺乳期妇女；③对本研究所用药物过敏者。采用随机数字表法将90例患者分为观察组45例及对照组45例（5例中途退出研究）。观察组45例患者中，男26例，女19例；年龄21～66岁，平均（44.56±8.32）岁；疾病类型：25例肺癌，13例鼻咽癌，7例乳腺癌。对照组40例患者中，男22例，女18例；年龄19～65岁，平均（43.78±9.16）岁；疾病类型：23例肺癌，11例鼻咽癌，6例乳腺癌。两组患者的性别、年龄、疾病类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准，患者均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予吗啡控释片10 mg/d口服，双氯芬酸100 mg/12 h，根据疼痛情况递减药量。观察组在对照组的基础上加用塞来昔布200 mg口服，每天2次。

1.3 观察指标

记录两组患者爆发痛发作次数及吗啡使用量，并记录不良反应发生情况。疼痛评估采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）法[10]：0 分表示无痛，分值越高，疼痛感越强。疗效评定标准[11]：显效，无明显症状，疼痛感消失；有效，临床症状改善，疼痛感基本消失；无效，临床症状无明显改善甚至加重；显效+有效为总有效。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

治疗后，观察组患者的总有效率为95.56%（43/45），高于对照组的77.50%（31/40），差异有统计学意义（χ2=6.128，P=0.013）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]

2.2 治疗前后VAS评分的比较

治疗前，两组患者的VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的VAS评分较本组治疗前均降低（P＜0.05），且治疗后7、14、28天观察组患者的VAS评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者治疗前后VAS评分的比较（± s）

表2 两组患者治疗前后VAS评分的比较（± s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别观察组（n=45）对照组（n=40）t值P值治疗前8.53±0.67 8.49±0.69 0.271 0.787治疗后7天3.92±0.87*4.65±0.88*3.841 0.000治疗后14天3.21±0.84*3.96±0.87*4.040 0.000治疗后28天2.67±0.75*3.45±0.83*4.552 0.000

2.3 治疗前后爆发痛发作次数的比较

治疗前，两组患者爆发痛发作次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者爆发痛发作次数较本组治疗前均减少（P＜0.05），且治疗后7、14、28天观察组患者爆发痛发作次数均明显少于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者治疗前后爆发痛发作次数的比较（± s）

表3 两组患者治疗前后爆发痛发作次数的比较（± s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别观察组（n=4 5）对照组（n=4 0）t值P值4.0 2±0.7 1 4.1 1±0.8 0 0.5 5 0 0.5 8 4 2.8 4±0.8 1*3.5 6±0.9 1*3.8 6 0 0.0 0 0 2.5 1±0.7 1*3.2 5±0.7 9*4.5 4 9 0.0 0 0 2.0 1±0.6 1*2.7 2±0.7 0*4.9 9 7 0.0 0 0治疗前治疗后7天治疗后1 4天治疗后2 8天

2.4 治疗后吗啡使用剂量的比较

治疗后7、14、28天观察组患者吗啡使用量均明显少于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

表4 两组患者治疗后吗啡使用量的比较（mg，± s）

表4 两组患者治疗后吗啡使用量的比较（mg，± s）

组别观察组（n=4 5）对照组（n=4 0）t值P值5 3.2 1±1 7.0 5 8 2.0 9±1 6.7 4 7.8 6 2 0.0 0 0 6 6.8 4±1 8.1 2 1 0 4.5 3±1 9.2 4 9.2 9 8 0.0 0 0 8 4.5 2±2 1.0 4 1 3 2.5 4±2 5.7 2 9.4 6 1 0.0 0 0治疗后7天治疗后1 4天治疗后2 8天

2.5 不良反应发生情况的比较

观察组患者嗜睡、头晕及便秘发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；两组患者恶心呕吐、呼吸抑制、外周水肿发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者不良反应发生情况的比较[ n（%）]

3 讨论

转移性骨癌痛属于慢性疼痛疾病，通常是由于肿瘤细胞对骨膜上器官施加了一定的刺激，或损伤感觉神经末梢，若不及时治疗可引发剧烈疼痛，导致病情逐渐加重，降低患者的生活质量[12]。其发病机制较为复杂，炎性反应是一个重要原因。相关研究表明，肿瘤细胞及相关免疫细胞释放大量炎性细胞因子，炎性细胞因子及肿瘤引起的继发性外周神经敏化可能参与了转移性骨癌痛的形成[13-14]。

吗啡控释片是世界卫生组织重点推荐的药物之一，可有效改善转移性骨癌痛患者的疼痛症状；双氯芬酸为苯乙酸类抗炎镇痛药，但其也会使机体中枢神经兴奋，且对患者呼吸系统有一定的阻滞。有研究显示，塞来昔布联合阿片类药物具有良好的镇痛效果[15-16]。塞来昔布的作用机制是通过抑制COX-2的活性降低前列腺素类物质的分泌，是一种COX-2特异性抑制药，具有抗炎镇痛的作用[17]。

本研究结果显示，吗啡控释片、塞来昔布联合双氯芬酸治疗的患者的总有效率高达95.56%，明显高于使用吗啡控释片联合双氯芬酸治疗患者的77.50%，说明吗啡控释片、双氯芬酸联合塞来昔布治疗转移性骨癌痛可有效提高临床效果。且3种药物联合治疗的患者在治疗后7、14、28天吗啡使用量均明显少于吗啡控释片联合双氯芬酸治疗的患者，嗜睡、头晕及便秘发生率也明显低于吗啡控释片联合双氯芬酸治疗的患者，说明吗啡控释片、双氯芬酸联合塞来昔布治疗转移性骨癌痛安全有效，降低吗啡控释片用量的同时也降低其不良反应发生率。分析其原因是因为塞来昔布通过控制因肿瘤破坏产生的炎性反应，从而抑制外周痛觉感受器的刺激而达到协同止痛目的，在发挥镇痛作用的同时，减少吗啡用量，最终减少了与吗啡相关的不良反应，提高了患者对药物的耐受性。吴昊[18]的研究结果显示，塞来昔布可有效改善转移性骨癌痛患者的临床症状，降低疼痛感。本研究结果显示，吗啡控释片、双氯芬酸联合塞来昔布治疗的患者的VAS评分、爆发痛发作次数均明显低于吗啡控释片联合双氯芬酸治疗的患者，与上述观点基本一致，说明吗啡控释片、双氯芬酸联合塞来昔布可有效降低患者的VAS评分。分析原因是因为双氯芬酸可以修复损坏的软骨组织，更快的吸收速度可以加快软骨组织的合成；塞来昔布是新型的非类固醇类抗炎药，安全性更好，对血液系统的影响较轻微，且可以通过抑制外周和中枢COX-2有效缓解各种骨关节慢性疼痛。

综上所述，对转移性骨癌痛患者应用吗啡控释片、塞来昔布联合双氯芬酸效果显著，可有效改善患者疼痛情况，减少并发症，值得推广与应用。