色素内镜在溃疡性结肠炎癌变监测中的应用

2018-12-25吴开春

胃肠病学和肝病学杂志 2018年12期

万健，吴开春

第四军医大学西京消化病医院肿瘤生物学国家重点实验室，陕西西安 710032

炎症性肠病(inflammation bowel disease, IBD)是一种由遗传、免疫和环境等多因素介导的一组慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。其发病率和患病率逐年上升，且易导致多种并发症，IBD相关结直肠癌(inflammation bowel disease associated colorectal cancer, IBD-CRC)是长程IBD患者最严重的并发症。与正常人群相比，IBD患者有着更高的CRC患病率，特别是一些病程长及病变范围广的患者[1]。UC是IBD较为常见的一种类型，EADEN等[2]于2001年发表在Gut上的一篇Meta分析结果显示：病程为10年、20年和30年的UC患者，CRC发生风险分别为2%、8%和18%。基于2002年至2012年我国15家三甲医院就诊的3 561例UC患者的回顾性研究[3]表明，我国UC患者的总体癌变率为0.81%，低于西方国家的报道。

与散发性CRC“突变积累-腺瘤-癌变”的模式不同，UC癌变过程被认为与其肠黏膜的反复炎症及修复过程有关，UC的癌变模式应为“炎症-不典型增生-癌变”[4]，不典型增生为UC-CRC的癌前病变。因此,内镜下发现不典型增生是干预UC-CRC最重要的方式。近年来，内镜技术迅猛发展，出现了如高清内镜、色素内镜、电子染色内镜、放大内镜等一系列新的技术，它们可以利用各种方式更为清楚地显示病灶，从而提高病灶的识别率及活检的准确率。本文仅对色素内镜在UC癌变监测中的研究进展作一概述。

1 目前内镜监测现状

到目前为止，关于UC患者癌变监测的时间、频率及活检方式仍无统一定论。国际上多个学会对UC相关不典型增生及结肠癌的监测均制定了指南，建议长程UC(病史大于8年)患者均应开展结肠镜检测，并同时取活检。较早的指南主要建议白光内镜下每隔10 cm肠段分4个象限随机取活检，总活检数不少于33块。然而，这种方式不仅耗费时间及医疗资源，且检出率较低，更主要的是会对肠道造成一定的损伤，使得在检查时难以仔细观察肠道病变。基于近年来的一些临床试验结果，最近的一些国际指南[5-7]推荐使用色素内镜靶向活检进行不典型增生和CRC的监测。在我国，现行炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)[8]推荐普通内镜下多部位、多块活检及对怀疑病变部位取活检，色素内镜有助于识别病变指导活检。然而，在实际临床工作中，我国多数医院使用的是普通内镜，且仅在怀疑有病变的部位取活检，并未多部位、多块取活检，这样一些经验不够丰富的内镜医师可能会遗漏某些病变，从而对不典型增生或癌变造成漏检。UC癌变监测的规范化亟待改进。

2 色素内镜

2.1原理和安全性色素内镜是指应用特殊色素染料对肠道黏膜进行喷洒，使得病灶与周围正常黏膜对比更加明显从而使病变显示更加清楚的内镜技术。临床上常用的染料有亚甲蓝和靛胭脂。正常肠道上皮细胞吸收亚甲蓝显示成蓝色，不典型增生及炎症组织则吸收较少而不着色或着色较浅，这种区别使病灶组织更好地被显露出来。靛胭脂是一种深蓝色的染料，不被黏膜吸收，也不与黏膜发生反应，而是通过覆盖病变部位的凹凸不平处，增强病变的形态，使病变处呈现蓝色而与未着色的正常黏膜呈现出鲜明对比[9]。

通常认为色素内镜技术是安全的。2003年OLLIVER等发表在Lancet上的一篇文章[10]认为，Battett’s食管黏膜被亚甲蓝染色后经过白光的照射会引起DNA氧化性损伤。然而，在此以后大量的临床试验并未报道亚甲蓝的这种不良反应，因此认为这种损伤其实并不明显。

2.2在UC癌变监测中的作用2017年European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO)共识[11]将UC相关不典型增生进行了更为严密的分类。从微观模式上将其分为不确定、低等级和高等级不典型增生三类。而从宏观形态学上，ECCO共识认为，应该放弃使用不典型增生样病变或隆起(dysplasia-associated lesion or mass, DALM)、腺瘤样、非腺瘤样和平坦等术语，而将其分为息肉样、非息肉样和内镜下不可见病变(随机活检发现)三类。非息肉样不典型增生病变通常预后不佳。有研究[12]表明，息肉样不典型增生发展为高级别不典型增生及CRC的5年累计发病率为6.0%，而非息肉样却高达65.2%。UC相关不典型增生病灶通常的特点是多灶性和弥漫性，而且很多病灶的病损形态轻微、平坦呈非息肉样，在普通白光内镜下很难被发现[13]。因此，使用新型内镜以提高UC患者不典型增生及CRC检出率避免造成漏检迫在眉睫。

大量临床研究表明，色素内镜对不典型增生的检出率比常规白光内镜下随机活检的检出率有很大的提高。RUTTER等[14]在2004年发表的一项对于100例UC患者的前瞻性队列研究证实，色素内镜对不典型增生患者的检出率与传统白光内镜相比似乎有着一定的提高(7/100vs2/100，P=0.06)。MARION等[15]在2008年发表的一项对102例IBD患者先行白光内镜后使用色素内镜检查的前瞻性队列研究结果表明，随机活检仅发现3块低级别不典型增生，普通内镜下对可疑病变进行活检共检出12块低级别和1块高级别不典型增生，而使用色素内镜后又检出21块低级别和1块高级别不典型增生，使用色素内镜可以明显提高不典型增生检出率。CARBALLAL等[16]进行的一项包含350例IBD患者的多中心前瞻性队列研究的结果显示，普通内镜共检出40块不典型增生，而使用色素内镜后又多检出54块(共计94块)不典型增生，普通内镜的漏检率高达57.4%(54/94)。PICCO等[17]也在其研究结果中证实，色素内镜与白光内镜相比，能提高不典型增生人数及病变的检出率(人数：16/75vs9/75，P=0.007；病变数：22/75vs10/75，P=0.004)。SUBRAMANIAN等[18]发表的一项Meta分析指出，与普通白光内镜相比，色素内镜在UC不典型增生和CRC的监测中能提高7%的不典型增生和CRC检出率，而对平坦型不典型增生的检出能提高27%。但也有不同临床结果的研究发表。MOOIWEER等[19]在2015年发表的一项大样本回顾性研究显示，色素内镜对不典型增生和CRC的检出率与普通内镜的检出率相当(11%vs10%，P=0.80)。

IANNONE等[20]在2017年发表的一项Meta分析指出，色素内镜的不典型增生和CRC的检出率是标准清晰度的白光内镜的2.12倍(RR=2.12，95%CI：1.15～3.91)，而与高清白光内镜相比却未提高(RR=1.42，95%CI：0.80～2.52)。然而，关于色素内镜与高清白光内镜相比，在UC不典型增生和CRC检出率上有无优势，一直以来都有争议。MOHAMMED等[21]进行的一项包含103例UC患者的随机对照试验结果显示，高清色素内镜与高清白光内镜相比仍可以提高不典型增生和CRC的检出率(22.0%vs9.5%，P=0.04)。但也有一些临床试验得出不同的结果。IACUCCI等[22]发表的一项随机对照试验显示，高清色素内镜与高清白光内镜在不典型增生和CRC的检出率上差异无统计学意义(22/90vs23/90，P>0.05)。PARK等[23]进行了一项包含210例长程UC患者的随机对照试验结果显示，高清色素内镜与高清白光内镜在UC相关不典型增生的检出率上并无优势(3/102, 2.9%vs5/108，4.6%，P=0.722)，但在所有类型不典型增生(包括UC相关不典型增生和散发性腺瘤)的检出率上，高清色素内镜明显优于高清白光内镜(21/102，20.6%vs13/108，12.0%，P=0.093)。最近发表的一篇Meta分析[24]结果显示，与高清白光内镜相比，色素内镜可以提高UC相关不典型增生和CRC的检出率(OR=2.48，95%CI：1.55～3.97，P=0.0002)。2015年SCENIC共识[25]推荐在使用高清内镜进行监测时，色素内镜优于白光内镜(有条件推荐，低质量证据)。

虽然对于色素内镜是否可以取代普通白光仍存在很大的争议，基于已经发表的一些临床研究结果，我们认为，色素内镜可以提高UC不典型增生和CRC的检出率，且极大地减少了活检数目及医疗资源的耗费，对于一些开展了色素内镜的医院，建议使用色素内镜进行监测。

但是，色素内镜也存在一定的局限性，从而影响其在临床工作中的运用。首先，染料需要额外的花费且色素内镜的使用需要一定的技巧。其次，对检查结果的判断无具体的标准，可能受主观因素的影响。再次，色素内镜可能会耗费更多的检查时间。最后也是最重要一点，色素内镜会影响对上皮下血管网的观察，而血管网的形态对诊断不典型增生及疾病活动度十分重要[26]。