原发性胆汁性肝硬化并空肠间质瘤1例报道

赵亚亚， 肖 萍， 赵正斌

1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学第一医院传染病研究室； 3.兰州大学第一医院感染科

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)，现已更名为原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)，是一种以胆汁淤积为特点的慢性自身免疫性肝病，如未及时治疗可进展至胆汁性肝硬化。好发于40～60岁的女性。通常根据胆汁淤积的表现及血清学抗线粒体抗体M2亚型阳性作出诊断。据统计，平均每10万人中就有4～14人患病[1]。胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是最常见的消化道间叶源性肿瘤，因缺乏特异性临床症状而使其诊断困难，通常在其他疾病的诊疗过程中发现[7]。手术切除是首选的治疗方式。目前国内尚缺乏PBC合并GIST的相关病例报道。现将本院收治的1例PBC合并GIST病例报道如下。

病例患者，女，63岁，因“间断腹胀、肝区不适感10年，加重伴乏力1年”于2017年2月9日入住兰州大学第一医院。患者10年前无明显诱因出现腹胀、肝区不适感，表现为肝区胀痛，呈间断性，5年前于当地医院住院治疗，具体诊断及治疗经过不详(未见具体病历)，出院后间断口服利尿剂，数月后自行停药。1年前，上述症状加重伴明显乏力，伴腹痛，呈间断性钝痛，剑突下为主，伴尿量减少，具体尿量不详。半年前出现黑便，呈柏油样便，持续3～4 d后大便逐渐转黄。1个月前就诊于兰州某医院，门诊查肝功能：ALT 47 U/L，AST 46 U/L，ALB 33.5 g/L，TBIL 31.6 μmol/L，DBIL 11.2 μmol/L，ALP 171 U/L，TBA 38.9 μmol/L，乙肝五项、丙肝抗体及甲胎蛋白未见异常。腹部彩超：肝硬化声像图，脾大(轻-中度)，腹腔积液(大量)。电子胃镜：食管胃底静脉曲张(重度)。现为进一步诊治，来我院就诊。既往“高血压”病史20余年，血压最高达180 mmHg/120 mmHg，目前口服“尼群地平 10 mg,1次/d”降压治疗，血压控制在140～150 mmHg/90～100 mmHg；16年前因“胆囊结石”行“胆囊切除术”；15年前行“甲状腺”手术，具体疾病及术式不详。其余无特殊。

查体：全身皮肤黏膜及巩膜无黄染，有肝掌，心肺查体未见阳性体征。腹略膨隆，无腹壁静脉曲张，无胃肠型及蠕动波，剑突下压痛，无反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，脾肋下约2 cm，肝区叩击痛阳性，脾区及双肾区无叩痛，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢轻度指凹性水肿。

辅助检查：血常规：WBC 4.79×109L-1，RBC 4.10×1012L-1，HGB 130 g/L，PLT 85×109L-1。肝功：ALT 58 U/L，AST 58 U/L，ALB 33.5 g/L，TBIL 22.2 μmol/L，DBIL 7.8 μmol/L，ALP 156.0 U/L，GGT 30.8 U/L，CHE 5.08 KU/L，TBA 55.0 μmol/L。血脂：TC 3.23 mmol/L，TG 0.39 mmol/L。凝血功能：PT 12.2 s，PTA 85%，FDP 7.20 μg/ml，FIB 1.99 g/L。自身抗体：抗核抗体(1∶100)阳性，抗线粒体抗体(1∶100)阳性，抗SS-A抗体(1∶100)阳性，抗SS-B抗体(1∶100)阳性，着丝点B蛋白抗体(1∶100)阳性，线粒体2型抗体(1∶100)阳性。肝脏纤维化指标：HA>800 ng/ml，hpcⅢ 157.0 μg/L，IV.c 100.00 ng/ml，SCG 3 590.0 μg/dl。甲功全项：aTPO 159.58 IU/ml，aTG>1 000.00 IU/ml，TSH 12.0985 μIU/ml。粪常规：潜血试验弱阳性。抗-HBs 22.91 mIU/ml，丙肝抗体阴性；甲胎蛋白：1.4 IU/ml。妇科彩超：子宫后穹窿可见5 mm的液性暗区，盆腔积液。腹水彩超：下腹部可探及深度约11 mm的液性暗区，腹水(少量)。下腔静脉、门静脉及肠系膜上下静脉彩超未见异常(门静脉主干内径约9.2 mm)。FibroScan：E(kPa)25.4%。上腹部增强CT(2017年2月9日)：(1)腹腔小肠区富血供肿物，考虑小肠来源肿瘤；膈上、肠系膜及腹膜后多发淋巴结肿大；(2)肝左叶及尾状叶增大，食管胃底静脉曲张，脾大，腹水。全腹增强CT(2017年2月15日)(见图1)：(1)空肠上段富血供肿物，考虑空肠来源肿瘤(空肠上段可见大小约2.7 cm×2.0 cm明显强化肿物，其内血供丰富并见肠系膜动脉分支供血，动脉期明显不均匀强化，门脉期及平衡期强化均匀)，膈上、肠系膜及腹膜后多发小淋巴结显示；(2)肝左叶及尾状叶增大，食管胃底静脉曲张，脾大，腹水；(3)肝脏多发囊肿。

诊治过程：入院后行上腹部增强CT评估肝脾影像学时发现小肠来源肿瘤，拟行推进式小肠镜检查明确小肠肿瘤位置，因考虑到患者胃镜检查提示食管胃底静脉曲张重度，小肠镜推进过程中可能导致食管胃底静脉曲张破裂出血，经联系本院影像科后行小肠CT(全腹增强CT)检查明确诊断为空肠上段肿瘤，遂于2017年2月16日转本院普外科手术治疗，术前评估心肺功能未见明显异常，肝功能Child-Pugh分级A级(6分)，于2017年2月20日在全麻下行“剖腹探查、空肠肿物切除、肠-肠端侧吻合、脾切除、贲门血管离断、肝活检、腹腔引流术”。术中冰冻切片(小肠)：梭形细胞肿瘤(见图2)。手术标本病理：(1)小肠：免疫组化结果：瘤细胞CD34(血管++)，SMA(+)，Desmin(0)，S-100(0)，CD117(+++)，DOG1(+++)，Ki67(5%)，支持胃肠间质瘤(GIST 低危级)，两侧切缘未见异型成分(见图3)；(2)检出淋巴结1枚：呈反应性增生；(3)脾脏：形态学支持淤血性脾肿大；(4)肝：送检组织中肝小叶结构消失，肝细胞梁索状排列，个别肝细胞体积增大，并见点状坏死，汇管区增宽，小胆管增生伴多量慢性炎细胞浸润，形态学支持慢性胆管炎伴汇管区纤维组织增生及慢性炎性细胞浸润和早期肝硬化形成。术后复查全腹平扫CT(2017年3月3日)(见图4)：(1)空肠肿物切除术后，吻合部略厚，考虑水肿；(2)肝硬化，腹水，食管胃底静脉曲张，脾脏切除术后；(3)盆腔少量积液；(4)门静脉内偏心性低密度影。出院后10月门诊随访全腹增强CT(见图5)：(1)空肠肿物切除术后，吻合部壁未见明显增厚及异常强化；(2)肝硬化，食管胃底静脉曲张，脾脏切除术后改变，门静脉左支局部纤细、造影剂浅淡；(3)腹主动脉及肠系膜上动脉起始周围稍高密度影包绕，脂膜炎可能。现患者长期口服熊去氧胆酸胶囊 250 mg，3次/d治疗，仍在随访中。

图1空肠肿瘤(增强)；图2空肠冰冻切片(HE100×)；图3空肠肿瘤病理活检(HE100×)；图4术后首次复查(增强)；图5术后10个月复查(增强)

Fig1Jejunalneoplasms(contrastenhancement);Fig2Frozensectionofjejunum(HE100×);Fig3Pathologicalbiopsyofjejunaltumour(HE100×);Fig4Firstpostoperativereview(contrastenhancement);Fig5Reviewaftertenmonths(contrastenhancement)

讨论PBC是由多因素相互作用引起的一种以CD8+T淋巴细胞介导的肝内小胆管破坏性、非化脓性炎症为主的自身免疫性疾病。PBC的发病机制仍有待进一步研究，包括遗传易感性、免疫耐受的打破等。近年来，有证据表明，免疫应答的不恰当激活被认为是最主要的发病机制之一，同时，细胞凋亡也是导致胆管缺失的主要机制，病毒、细菌、外源性物质、人类免疫调节缺陷均是启动免疫病理级联反应的触发条件。细菌或病毒感染均可诱导胆管上皮细胞凋亡，或通过分子模拟现象引起对胆管上皮细胞的免疫攻击。小胆管破坏导致胆汁排泄障碍、肝内毒素蓄积进一步引起肝损伤、肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭[2]。PBC常合并其他不同类型的肝外疾病，如干燥综合征、类风湿性关节炎、2型糖尿病等，据统计，女性PBC患者肝外自身免疫性合并症的发病率明显高于男性患者。特异性的X链锁基因的单倍型不足导致了女性对PBC的易感性，X相关的合成基因免疫缺陷可导致肉芽肿形成及血清IgM的增加，这两者均是PBC的疾病特点[3]。

该患者胃镜检查提示食管—胃底静脉重度曲张，肝功能Child-Pugh分级A级，术后肝脏病理活检提示早期肝硬化形成，不同于病毒感染后肝硬化，病毒源性肝硬化往往在肝硬化中晚期出现严重的门脉高压[4]。研究[5]表明，PBC早期即病理提示未进展至肝硬化期即可发生严重的门静脉高压，该特点属于PBC的疾病特异性，因此，一经诊断为PBC，即应开始早期随访胃镜并及时干预以免门静脉高压持续进展至致命性的消化道出血。

GIST是一种具有不同程度的恶性分化潜能的间叶源性肿瘤，可发生于整个胃肠道，以胃间质瘤最常见，空肠间质瘤是GIST较罕见的一个类型[6]。GIST在肿瘤体积较小时因缺乏典型临床症状而难以早期诊断，往往在其他疾病的诊疗中发现胃肠道占位性病变，比如CT或内镜检查，甚至一些高危级别肿瘤一经诊断即发生多处远处转移，肝脏和腹腔是最常见的转移部位。主要通过免疫组化确诊，免疫组化常表达CD117，显示Cajal细胞分化，多数病例有C-kit或血小板源生长因子受体A(PDGFRA)活化突变，手术切除是首选的治疗方式[7]。肿瘤原发部位是预测原发GIST术后复发的一个独立危险因素，小肠GIST术后复发转移率最高。

PBC患者发生整体恶性肿瘤的风险增加，尤其是原发性肝细胞肝癌的发生率，PBC Ⅳ期通常增加了发生肝癌的风险，但肝外肿瘤的发生与肝脏组织病理学分期无明显的相关性。有研究表明，男性PBC患者发生胃癌、胰腺癌的发生率增加[8]，PBC与某些特定部位的肿瘤，如结直肠癌、肺癌、食管癌、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌的发生无明显相关性。PBC与小肠肿瘤的发生有无明确关联尚待进一步证实。

在该病例的诊疗中，因患者已进展至PBC肝硬化期，合并严重门脉高压症，但肝功能Child-Pugh A级，肝脏体积代偿性轻度增大，为早期肝硬化的改变，因此，手术过程中同时行贲门血管离断术及脾切除术有效缓解门静脉高压及预防食管胃底静脉曲张破裂出血。胃肠道肿瘤合并门静脉高压往往增加了外科手术难度，因此，患者术前评估肝功能及门静脉高压程度对手术耐受程度及是否同时行门静脉高压症手术治疗很重要[9]。PBC Ⅳ期患者发生原发性肝癌的概率明显增加，同时GIST是具有恶性分化潜能的间叶源性肿瘤，小肠间质瘤容易复发及术后转移，国内有同时发生空肠间质瘤肝转移合并原发性肝癌的报道[10]，因目前尚缺乏PBC并空肠间质瘤的报道，故两者同时存在发生肿瘤的概率是否较单一疾病的概率增加有待进一步研究。基于以上，该患者需长期随访全腹CT以期有效评估病情进展及肿瘤的发生并及时干预治疗。