停用氯吡格雷后血小板功能“反跳”与缺血性脑卒中相关性研究

于颖慧，韩敬哲，单 敬，赵 云，王红梅，朱建国

（哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000）

缺血性脑卒中是神经内科最常见的多病因疾病，预后差，致死率和致残率高，给患者家庭和社会带来沉重负担[1]。目前的研究证明，抗血小板聚集治疗有效[2]。氯吡格雷为吩噻吡啶类抗血小板药，经肝脏代谢后，可选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的二磷酸腺苷受体结合[3]，临床应用安全性高，能显著降低缺血事件的危险性。血小板功能“反跳”是指停用氯吡格雷后短期内发生临床不良事件，以及中断氯吡格雷治疗后，反映血小板活性的各项指标均较使用氯吡格雷治疗前的基础水平高[4]。其发生机制大概与抗血小板聚集能力减弱、炎性因子增多，以及对花生四烯酸途径诱导的血小板聚集抑制减弱有关，但尚不完全明确[5]。本研究中采用PL－11型血小板分析仪对需要服用氯吡格雷和因各种原因停用氯吡格雷的缺血性脑卒中患者通过诱聚剂二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）进行血小板功能动态监测，探讨血小板聚集率的变化在缺血性脑卒中的发生、发展中的作用，以期为氯吡格雷与血小板功能和缺血性脑卒中的相关性提供理论依据和临床指导。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：年龄18～80岁；男性或非妊娠期、非哺乳期的育龄期女性（未进行手术节育且处于初潮到绝经后1年期间）；脑梗死发生初期；初次发病或既往病史的遗留；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)低于4分的再次发病者；发病48 h内，符合急性缺血性脑卒中的诊断标准，并经神经影像学检查证实；需要服用抗血小板药物；入组时NIHSS评分不低于4分；患者同意接受该治疗，并签署知情同意书；能配合病史数据的采集和随访。

排除标准：晕针；有颅内出血或蛛网膜下腔出血病史；心房颤动等心源性脑栓塞；严重残疾或疾病终末期；有抗血小板治疗禁忌证；严重心、肝、肾功能不全；肺部感染，或严重全身感染；有严重过敏反应史，对至少2种食物或药物过敏，半年内有免疫接种史；其他脑部器质性病变引起颅内高压症状，如脑肿瘤；血清人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性，梅毒抗体阳性，乙型肝炎或丙型肝炎；重型精神病、认知功能障碍，不能明白或无法签署知情同意书；凝血功能障碍；难以控制的高血压，经治疗血压不低于 180 ／110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；严重糖尿病（合并晚期并发症）经医治未能控制；其他影响肢体活动功能的疾病，治疗前合并有跛行、骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎等引起的肢体活动功能障碍，可能影响神经或功能检查；近期参加过临床试验；经医生判断，有不适合进行临床研究的其他情况。

病例选择：选择2014年9月至2015年11月医院收治需服用氯吡格雷（75 mg／d）且常规服用阿司匹林的缺血性脑卒中患者289例。其中男169例，女120例；年龄 40～80 岁，平均（65.2±4.2）岁；NIHSS 评分为（9.6 ±2.8）分；既往吸烟史 180 例，高血压史 235 例，糖尿病史212例，血脂异常史208例。所有入组患者生命体征均平稳。

1.2 仪器及药物

PL－11型血小板功能分析仪（南京神州英诺华医疗科技有限公司）及配套专用清液、血小板稀释液、质控品；诱聚剂（南京神州英诺华医疗科技有限公司）：PLR－06血小板诱聚剂（主要组成成分为腺苷－5′－二磷酸二钠，ADP磷酸二酯酶）、PLR－07血小板诱聚剂（主要成分为AA）；含3.20%柠檬酸钠的抗凝真空采血管。硫酸氢氯吡格雷片（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，国药准字 H20056410，规格为每片 75 mg）口服，75 mg ／d，建议终身服用。

1.3 方法

所有血样本均为外周静脉血，均使用3.20%柠檬酸钠抗凝真空管采集受试者肘静脉血3 mL，采集时间通常为晨起(7：30)，抽血时不扎止血带，采血后30 min内立即送检，监测服用氯吡格雷时的血小板功能，统计其发生氯吡格雷“抵抗”或低反应性的比例。随访并统计持续服药患者的复发率（即主要终点事件或联合终点事件发生率），筛选出因各种原因（经济、出血、健康宣教不到位等）停服氯吡格雷的患者例数（统计停药比例）。对停药患者继续在1，2，4周时（至少持续2个月）进行血小板功能监测，包括ADP和AA。统计明显血小板“聚集”反跳情况或主要终点事件（主要指缺血性脑卒中）发生情况。

使用微量加样器吸取充分混匀的柠檬酸盐抗凝血加至PL－11检测试管，在诱聚剂ADP或AA诱导下开始自动检测。当获得最低血小板计数时自动换算结果，用最大血小板聚集率（MAR）表示，MAR＝（初始血小板数－最低血小板数）÷初始血小板数×100%。

1.4 观察指标

凝血相关指标：采用PL－11型血小板功能分析仪检测诱聚剂ADP；AA的最大聚集率；抵抗比率、抵抗患者复发比率、非抵抗患者比率及停药比率；停药后血小板反跳曲线、反跳与复发相关性；常规同步检测凝血酶原时间（PT）并计算国际标准化比值(INR)，活化部分凝血活酶时间（APTT），纤维蛋白原（FIB），凝血酶时间（TT）。

主要或联合终点事件发生情况：主要终点事件卒中复发／短暂性脑缺血（TIA）复发，出血事件（脑出血、消化道出血及其他出血事件）。记录持续抗血小板治疗3个月内缺血性脑卒中的复发次数，以NIHSS评分减少1分以上为依据。联合终点事件定义为出现下列情况之一，脑卒中复发、新发心肌梗死、TIA、其他血管性事件（包括肺栓塞、深静脉血栓形成或周围动脉闭塞性疾病）、血管性事件致死、其他原因致死。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 氯吡格雷“抵抗”或低反应率患者复发率及停药率

根据测得ADP诱导的血小板聚集率，认为基础血小板聚集率值与用药后差值≤基础聚集率差值的10.00%，被认为是氯吡格雷“抵抗”或低反应[6]。289例患者中，氯吡格雷抵抗30例（10.38%），继续随访，发现复发TIA或缺血性脑卒中8例（26.67%），非氯吡格雷“抵抗”或低反应者 259 例（89.62% ）。因各种原因（经济、出血、健康宣教不到位等）停服氯吡格雷153例，停药比为52.94%，停药后的复发率为26.83%。详见表1。

表1 氯吡格雷“抵抗”或低反应率患者复发率及停药率

表2 患者停用氯吡格雷（非抵抗123例）前、后ADP及AA途径诱导的MAR比较(%)

2.2 停服氯吡格雷前后的MAR

对停服氯吡格雷的患者（非抵抗123例）继续进行为期2个月以上（1周、2周、4周）的血小板功能监测，血小板聚集率均出现不同程度的增加，ADP－PL－11显示的范围为45.00% ～60.00%。详见表2和图1。

2.3 停服氯吡格雷、血小板功能和缺血性脑卒中的相关性

76例患者出现了血小板聚集功能“反跳”，并有33例存在缺血性脑卒中的复发。血小板反跳和缺血性脑卒中复发明显相关（P＜0.05），提示停服氯吡格雷、血小板功能与缺血性脑卒中存在相关性。详见图1和图2。

图1 患者停服氯吡格雷前后血小板功能变化情况（ADP－PL－11诱导）

图2 患者停服氯吡格雷后复发情况变化

2.4 停用氯吡格雷缺血性脑卒中患者一般资料

因各种原因停用氯吡格雷的153例患者中，男92例（60.13%），女 61 例（39.87% ）；年龄（68.5 ± 5.8）岁；NIHSS 评分（10.8±3.2）分；既往有吸烟史 108 例（70.59%），高血压史 123 例（80.39%），糖尿病史 95 例（62.09% ），血脂异常史 116 例（75.82% ）。其中反跳组患者（76例）与非反跳组患者（77例）的临床特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表 3。

表3 停服氯吡格雷的缺血性脑卒中患者的一般资料

3 讨论

抗血小板聚集治疗是缺血性脑卒中二级预防中的主要措施[7]。目前，超过95.00%需要检测血小板功能的患者及高风险人群未经过聚集功能检测[8]。在既往缺血性脑卒中或TIA患者中，抗血小板治疗可使脑卒中复发率降低 11.00% ～15.00%[9]。氯吡格雷是目前临床常用的抗血小板药物。在现实生活中，因经济原因、出血、健康宣教不到位、对疾病不理解等导致很多缺血性脑卒中患者不能坚持服用氯吡格雷，以致与氯吡格雷相关的ADP途径必然会受到影响。本研究中，停服氯吡格雷前后患者血小板功能差异有统计学意义（P＜0.05），进一步说明可能存在血小板功能“反跳”。

但目前尚无前瞻性试验报道抗血小板药物停药后血小板功能“反跳”与不良局部缺血事件之间存在直接关联，但血小板活性标志物“反跳”与即时发生的有害血管事件之间的一致性提示潜在的因果关系[10]。本研究结果显示，停用氯吡格雷后血小板功能“反跳”确实存在，血小板聚集增强，会使血管内的血栓发生概率增加。Airoldi等[11]的调查结果显示，停用氯吡格雷是血栓再发的一个极强因子。但此类研究目前并不多，仍需要更大规模的研究来进一步证实其科学性，且目前只有证据表明停用与血小板功能“反跳”和卒中的复发有关，但延长氯吡格雷的使用时间能否从中获益、获益的必要性尚不明确，这三者之间的关系还有待于进一步探索。

缺血性脑卒中复发的原因包括高血压、高胆固醇血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症，潜在的危险因素则有卵圆孔未闭，不良生活方式包括吸烟、饮酒、脂肪和胆固醇及盐的过多摄入，缺乏体育锻炼，肥胖等[12]。这些危险因素已有充足的临床试验证据，但仍需进一步研究去确定重要和常见的危险因素。本研究结果显示，停用氯吡格雷治疗后出现血小板功能“反跳”与缺血性脑卒中的发生存在相关性。停用氯吡格雷后 1，2，4周时由ADP诱导的血小板聚集率先增强后逐渐减弱，这也提供了停药后可能出现“反跳”情况的时间窗，临床不良事件的增多也可认为是血小板“反跳”的一个表现。Sibbing等[13]进行了一项小样本随机双盲研究，比较逐渐停用和突然中断氯吡格雷治疗后的血小板功能变化，发现逐渐停用并未带来更低的血小板聚集率，服用氯吡格雷的患者ADP途径诱导的血小板聚集率明显大于未服用氯吡格雷的患者。因此，这些证据显示，停服氯吡格雷有可能就是导致复发性脑卒中的另一个重要危险因素。

有报道指出，中断氯吡格雷治疗后会出现血小板功能“反跳”，致使主要不良心脏事件发生，但缺乏更有力、更科学的证据来验证血小板功能“反跳”的机制与临床不良事件的关系。血小板的功能在缺血性脑卒中发生、发展中的重要作用已得到循证医学的证实，但对血小板功能的监测尚处于发展阶段，如何更加合理地应用氯吡格雷也存在着争议，血小板功能“反跳”也需更大范围的临床试验来证实。本研究结果显示，停用氯吡格雷后存在血小板功能“反跳”的危险，血小板功能“反跳”与缺血性脑卒中的复发有一定程度的关联。

综上所述，缺血性脑卒中患者停用氯吡格雷后存在血小板功能“反跳”，血小板功能变化会增加缺血性脑卒中复发的概率。减少血小板功能“反跳”带来的不利影响，指导抗血小板药物更合理地应用，制订个体化的抗血小板聚集治疗策略，可改善缺血性脑卒中的预后，提高患者生活质量。血小板功能监测也将广泛应用于临床，其有望成为预测缺血性脑卒中的发生，以及预防、指导临床用药的一个新指标，有重要临床意义。