不同胰岛素输注方式在肠外营养中应用效果的Meta分析

白春花，陈莉，傅巧美

(南京鼓楼医院 普通外科，江苏 南京 210008)

肠外营养是临床危重症以及胃肠道功能障碍患者的重要营养支持方法，而葡萄糖是肠外营养支持的主要能量来源。葡萄糖的代谢必须依赖胰岛素，因此，自身胰岛素分泌不足的患者必须补充外源性胰岛素。代谢并发症是肠外营养支持过程中常见的并发症，其中最常见的是糖代谢紊乱，据文献[1]报道，40%以上的肠外营养患者会发生高血糖症。通过合适的方式补充外源性胰岛素，不但能够促进葡萄糖的利用和转化，而且可以减少肠外营养相关代谢并发症的发生。目前，关于胰岛素在肠外营养支持中应用的研究较多，但尚未就采用何种输注方式更好达成共识，不同的胰岛素输注方式是否会对血糖控制以及相关并发症的发生产生影响，对此仍然存在较大的争议。本研究旨在通过Meta分析的方法，评估不同胰岛素输注方式在肠外营养支持中的应用效果，以期为确认肠外营养过程中最佳的胰岛素输注方式提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索Medline、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(Chinese Biology Medicine disc，CBMdisc)、维普中文期刊数据库、中国期刊全文数据库(Chinese national knowledge infrastructure，CNKI)、万方数据库等数据库。英文检索词包括“parenteral nutrition”、“parenteral feeding”、“intravenous feeding”、“parenteral hyperalimentation”、“intravenous hyperalimentation”、“insulin”、“regular insulin”、“soluble insulin”；中文检索词包括“肠外营养”、“胰岛素”。检索文献的起止时间均为各数据库建库至2017年12月；同时，对相关研究的参考文献进行手工检索。

1.2 文献纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究对象≥18岁；(2)接受肠外营养支持的患者；(3)研究报道了患者的血糖控制情况或代谢相关并发症的发生情况；(4)随机对照研究。

1.2.2 排除标准 (1)接受肠内营养支持的患者；(2)非中、英文发表的研究；(3)会议摘要以及重复发表的文献；(4)样本量较小(患者数<5人)；(5)未报道相关研究结局或不能提取相关数据。

1.3 文献筛选和资料提取 2名作者经过循证医学培训后，对符合上述纳入标准和排除标准的文献，进行独立的文献筛选，当两者之间存在分歧时，则请第3名作者评议以达成共识。阅读全文后，2名作者根据统一的资料提取表格提取相关信息，并进行交叉核对。如果血糖控制情况、并发症发生情况等重要信息不全，则通过电子邮件联系通信作者，获取相关信息。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane协作网提供的针对随机对照研究的风险偏倚评估工具对入选文献进行质量评价，该工具主要包括7个项目(详见表2)，2名作者对每个项目独立做出“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”的判定。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.3.2统计软件进行Meta分析。首先，根据χ2检验和I2检验评价各组研究间的异质性，若P>0.1，I2≤50%，选用固定效应模型进行合并分析；反之，则选用随机效应模型，并分析异质性的来源，同时采用敏感性分析检验结果的稳定性。当P≤0.1，且无法判断异质性的来源时，则行描述性分析。当纳入的研究数量足够多时，则应用漏斗图分析发表偏倚。二分类变量采用比值比(odd ratio，OR)进行分析，连续型数据则采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)来进行统计分析，并计算相应的95%可信区间(confidence interval，CI)，P<0.05表示差异有统计学意义。采用Stata 14.0(StataCorp,College Station,TX,USA)的“mvmeta”软件包行网状Meta分析，绘制各干预措施间直接与间接比较的网状关系图及累积排序概率图。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次检索得到文献1114篇，剔除重复研究后得到文献958篇，阅读标题和摘要后排除文献911篇，进一步阅读全文后排除29篇，最终纳入18篇文献[2-19]进行Meta分析，其中英文文献3篇，中文文献15篇。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的一般情况及质量评价 纳入文献的一般情况详见表1。5项随机对照研究[3,7,17-19]详细说明了随机化方法；3项研究[17-19]报告了分配隐藏；仅有2项[3,18]研究对患者进行“盲法”干预及评价，另有2项研究[17,19]明确说明未采用“盲法”干预及评价。18篇文献中，仅有1篇文献[18]的质量评分为A级，其余均为B级。文献质量评价结果见表2。

2.3 传统Meta分析

2.3.1 营养液中加入胰岛素与胰岛素泵静脉输注胰岛素血糖控制情况及住院天数的比较 共10篇文献[2,3,5-11,16]比较了营养液中加入胰岛素与胰岛素泵静脉输注胰岛素的应用效果。合并分析结果显示，与直接将胰岛素加入营养液中相比，采用胰岛素泵静脉输注胰岛素在控制血糖[WMD=1.36，95%CI(-0.83,3.56)，P=0.22](图2)、降低血糖异常发生率(OR=5.20，95%CI：0.66～40.97，P=0.12)和手术患者切口感染发生率[OR=3.20，95%CI(1.00,10.29)，P=0.05]方面并无明显优势，但是其可以显著缩短切口愈合时间[WMD=2.90，95%CI(2.42,3.37)，P<0.001]，并减少住院天数[WMD=3.29,95%CI(2.88,3.70)，P<0.001](图3)。

表1 纳入文献的一般情况

注：a：营养液中加入胰岛素；b：胰岛素泵静脉输注胰岛素；c：胰岛素泵持续皮下输注胰岛素；d：皮下注射胰岛素；e：胰岛素泵持续输注生理盐水

表2 纳入研究的文献质量评价

注：2=低度偏倚，1=不清楚，0=高度偏倚

图2 营养液中加入胰岛素与胰岛素泵静脉输注胰岛素血糖控制情况的比较

图3 营养液中加入胰岛素与胰岛素泵静脉输注胰岛素住院天数的比较

2.3.2 皮下注射胰岛素与胰岛素泵持续皮下输注胰岛素血糖控制情况的比较 共4篇文献[12-15]比较了皮下注射胰岛素与胰岛素泵持续皮下输注胰岛素的应用效果。结果显示，皮下注射胰岛素与胰岛素泵持续皮下输注胰岛素在患者血糖控制[WMD=1.79，95%CI(-0.28,3.86)，P=0.09](图4)、血糖异常发生率[OR=0.59，95%CI(0.28,1.25)，P=0.17]和住院天数[WMD=4.01，95%CI(0.05,7.97)，P=0.05]方面的差异均无统计学意义(均P>0.05)。

图4 皮下注射胰岛素与胰岛素泵持续皮下输注胰岛素血糖控制情况的比较

2.3.3 皮下注射胰岛素与营养液中加入胰岛素血糖控制情况的比较 共2篇文献[17,19]比较了皮下注射胰岛素与将胰岛素直接加入营养液中的应用效果，结果显示，皮下注射胰岛素与营养液中加入胰岛素在控制血糖效果方面的差异无统计学意义[WMD=-0.23，95%CI(-0.73,0.28)，P=0.38]。Oghazian等[17]的研究发现，在低血糖发生率和住院时间方面，皮下注射胰岛素与营养液加入胰岛素的差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.3.4 胰岛素泵静脉输注胰岛素与胰岛素泵持续皮下输注胰岛素血糖控制及切口愈合情况的比较 1篇文献[4]分析了胰岛素泵静脉输注胰岛素与持续皮下输注胰岛素之间的不同。该研究[4]认为，虽然两种胰岛素输注方式在血糖控制[WMD=-0.72，95%CI(0.74,2.18)，P=0.33]和低血糖发生率(OR=18.38，95%CI(0.96,352.57)，P=0.05]方面的差异均无统计学意义(均P>0.05)，但是采用胰岛素泵持续皮下输注胰岛素能够显著降低手术患者术后切口感染发生率[OR=10.23，95%CI(1.12,93.34)，P=0.04]，促进切口愈合[WMD=12.67，95%CI(1.40,114.42)，P=0.02]。

2.4 网状Meta分析 不同胰岛素输注方式比较的网状关系图如图5所示。网状Meta分析结果显示，不同胰岛素输注方式在血糖控制和血糖异常发生率方面两两比较的差异均无统计学意义(均P>0.05)，见图6；根据累积排序概率图下面积大小对不同胰岛素输注方式的优劣进行排序，结果显示，将胰岛素直接加入营养液中是肠外营养过程中的最佳胰岛素输注方式(图7)。

a：营养液中加入胰岛素；b：胰岛素泵静脉输注胰岛素；

a：营养液中加入胰岛素；b：胰岛素泵静脉输注胰岛素；

2.5 发表偏倚及敏感性分析 绘制漏斗图，结果显示漏斗图不对称(图8)，分析可能原因如下：本组Meta分析纳入的文献存在发表偏倚的可能；或是由于纳入了样本量较小、研究方法不严谨的文献；当纳入文献的异质性较大时，也会导致漏斗图不对称。根据质量评价标准，剔除纳入文献中样本量较小、质量较差的文献，重新进行Meta分析，研究结论基本一致。

a：营养液中加入胰岛素；b：胰岛素泵静脉输注胰岛素；

图8 评估发表偏倚的漏斗图

3 讨论

3.1 胰岛素与肠外营养的关系 肠外营养是围术期、肠外瘘、炎症性肠病等患者营养支持的常用方法，但是容易诱发高血糖，尤其在应激状态下，机体出现胰岛素抵抗，即使输入生理剂量的葡萄糖，也常常会导致高血糖的发生，这一现象在糖尿病患者中更为常见[20]。肠外营养所致的高血糖会增加患者感染的风险，延长住院时间，增加经济负担，甚至会导致病死率的增加[21-22]。因此，在肠外营养支持过程中合理应用胰岛素，能够有效控制血糖，降低相关并发症的发生率。但是，究竟采用何种胰岛素输注方式才能达到最佳的血糖控制，目前尚未达成一致意见。

3.2 营养液中直接加入胰岛素 将胰岛素加入营养液中，该方法操作简单、经济实用，是肠外营养中常用的控制血糖的方法。目前临床所用的肠外营养输液袋多以聚乙烯醋酸酯为主要成分，减弱了对胰岛素的吸附作用，同时全营养混合液中的部分成分也可减少对胰岛素的吸附，因此，将胰岛素按一定比例与营养液一同输注，可以有效控制血糖水平[23]。本次研究结果显示，就血糖控制和血糖异常发生率而言，胰岛素直接加入营养液中是肠外营养的最佳胰岛素输注方式，可以使血糖维持在正常范围内，并不增加低血糖事件以及切口感染的发生率。但是该种方式的问题在于无法根据患者的血糖监测结果调整胰岛素的输入量，以达到稳定控制血糖的目的。

3.3 胰岛素泵输注胰岛素 采用微量泵持续输注胰岛素，可以实现胰岛素用量的精准调节[24]。胰岛素微量泵在肠外营养中的应用主要包括静脉输注胰岛素和持续皮下输注胰岛素，胰岛素泵持续皮下输注胰岛素能模拟生理性的胰岛素分泌模式，可在短时间内控制血糖并使其维持在理想水平[25]。本研究发现，虽然与直接将胰岛素加入营养液中相比，胰岛素泵静脉输注胰岛素可以显著缩短切口愈合时间，并减少住院天数，但在控制血糖、降低血糖异常发生率和切口感染发生率方面并无明显优势。另有研究[4]认为，当血糖水平接近于5.55～8.33 mmol/L这一目标血糖的基线水平时，胰岛素泵静脉输注胰岛素剂量的调节较为困难，容易发生低血糖。尽管胰岛素泵持续皮下输注胰岛素在肠外营养中的应用效果较好，且无需多次注射，更易被患者接受，但该方式价格昂贵并需要一定的操作技术，因而很难在基层医院广泛开展；而皮下注射甘精胰岛素价格低廉，简便易操作。本次研究结果显示，在肠外营养过程中，与胰岛素泵持续皮下输注胰岛素和将胰岛素加入营养液中相比，注射甘精胰岛素在血糖控制、血糖异常事件发生率和住院天数方面的差异均无统计学意义(均P>0.05)，因此，皮下注射胰岛素安全有效，适合在基层医院开展。

3.4 研究局限性 本研究存在以下局限性：(1)虽然本研究纳入的原始研究均为随机对照研究，但是不同研究的质量差别较大，部分研究可能存在选择偏倚、实施偏倚或结果测量偏倚；(2)由于纳入研究的混杂因素较多，如患者糖尿病发病情况、病情危重程度、胰岛素使用的种类等方面存在不同程度的差别，亚组分析较难实施，因而研究结论可能存在一定的偏差；(3)虽然本研究制订了严格的文献检索策略，但仍有可能漏检部分文献，导致发表偏倚的产生；(4)大部分研究的样本量较少，不同研究间的异质性较大，仍需要高质量的研究来证实研究结论。

4 小结

肠外营养过程中胰岛素输注方式的选择较多，目前仍不能确定胰岛素的最佳输注方式，临床应用中应根据实际情况采用合适的胰岛素输注方案，进而有效控制患者的血糖，降低并发症的发生率。