嵌合性抗原受体T细胞治疗血液肿瘤患者规范化护理体系的构建

张佳思，黎宁，阮潜瑛，谭方方，孙溦，符刚，黎诗琦

(1.第三军医大学第一附属医院 血液科，重庆 400038；2.第三军医大学第一附属医院 烧伤科；3.第三军医大学第一附属医院 急救部；4.第三军医大学第一附属医院 生物治疗中心)

嵌合性抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor,CAR-T)是对来源于患者自身的T细胞进行基因修饰后得到T细胞，而CAR-T治疗是指在体外培养、扩增CAR-T细胞，再回输到患者体内，从而能特异性地识别并杀灭肿瘤细胞的一种新型的细胞免疫靶向治疗方法[1]。该方法较以往传统放疗、化疗的杀瘤效果更强，不良反应更小。以往的自体细胞免疫疗法(cytokine-induced killer，CIK)等传统细胞治疗，由于开展时间较长，治疗及护理经验相对丰富；而我国是近几年才开始进行CAR-T临床治疗的相关研究[2-3]，对于患者的临床观察、处置及健康教育上与传统治疗方法有些差异，所以这对临床护理工作提出了较高的要求。如何科学、规范地护理CAR-T治疗患者，以保障更好的治疗效果，是护理工作者亟待解决的问题。为此，本单位在开展该项新技术临床应用中构建了规范化的护理体系，并指导临床护理工作，取得了满意的效果，现报告如下。

1 研究方法

1.1 成立体系构建小组 建立了医护技一体的研究小组，由13人组成。该小组主要负责文献查阅，临床治疗护理工作、确定函询专家、函询问卷设计与修改以及对专家意见的收集整理、统计分析、讨论等，从而形成最终研究结果。 医疗组5人，其中主任1名、副主任医师1名、主治医师3名，形成三级责任体系，主要负责文献查阅、治疗及并发症处理，相关规范体系建立、统计分析的指导。护理组6人，其中主任护师1人，是该项目临床护理工作、体系建立的总体负责人；主管护师1人，负责文献查阅、参与体系建立、统计分析、指导并督促临床各项护理的落实；护师4人，具体负责该项治疗各护理工作的落实、参与体系建立。生 物治疗中心科研人员及实验室技术人员共2人，均为中级职称，主要负责CAR-T的研发及相关指标的检测、文献查阅及统计分析。

1.2 体系的初步构建 小组成员通过PubMed、Cochrane Library、万方、维普数据库等全面检索国内外文献及国家相关行业规范，掌握CAR-T治疗血液肿瘤患者护理规范的理论框架，经讨论后拟定了该项治疗的规范化护理体系初步框架草案，该草案共包含6个一级指标、40个二级指标。

1.3 德尔菲法(Delphi)专家函询

1.3.1 选择函询专家 结合研究目的及具体研究问题，考虑专家对该技术的熟悉程度、专业程度及所在医院的级别，评估专家的代表性及权威性，以便能够从不同的角度提供较全面的意见，确保函询结果的可靠性和科学性。因此，建立函询专家纳入标准：(1)本科及以上学历、中级及以上职称；(2)从事临床血液病相关治疗、护理工作10年以上或从事生物细胞免疫相关研究、治疗5年以上；(3)熟悉本研究相关内容，并愿意参与本研究；(4)具有丰富的血液病临床治疗、护理经验或有一定的生物细胞免疫相关研究及治疗经验；(5)能提供具有参考价值的意见。

本研究经充分考虑专家的代表性及权威性后，共纳入专家13名。他们来自国内外不同区域，涉及血液肿瘤治疗、护理及生物治疗领域，并有着丰富临床经验。其中，台湾、新加坡血液病护理专家2名；临床血液病学主任医师1名、副主任医师1名；生物细胞免疫相关治疗主任医师1名、主治医师1名；输血科副主任护师1名；护理兼心理学副主任护师1名；从事血液病、生物细胞免疫相关临床护理及护理管理的主任护师1名、副主任护师2人、主管护师2名。年龄35～55岁，平均(42.13±6.76)岁，其中11名专家具有硕士及以上的学历，占所有咨询专家的84.6%；8名(61.5%)专家有欧美国家海外留学经历；10名(76.9%)专家工作年限在20年以上。

1.3.2 设计专家函询问卷 本研究采用层次分析法[4]的判断思维设计了《CAR-T治疗血液肿瘤患者规范化护理体系重要程度》调查问卷， 第1轮函询问卷由5部分组成：(1)卷首语，说明问卷的主要目的及意义；(2)指导语，说明填写问卷的方法和注意事项；(3)专家的基本信息,包含工作单位、年龄、性别、工作年限、职称及职务等；(4)专家权威程度，是专家对所列规范化护理体系指标的熟悉程度及判断依据；(5)规范化护理体系指标。包含综合评估、操作流程、并发症护理、健康教育、心理干预、集成化管理等6个一级指标和40个二级指标，由专家分别对每个评价指标赋予重要性及适用性评分，重要性分1～5级，1分为“很不重要”，2分为“不重要”，3分为“一般重要”，4分为“重要”，5分为“非常重要”；适用性评价有两个选项，即“项目合适”和“项目不合适”[4]。问卷中每个条目下均留有空间供专家修改、删除、增加项目及描述修改理由。

1.3.3 实施专家函询 发放问卷前，项目负责人与被咨询专家通过电话、微信联络，告知其 研究目的、意义及问卷填写要求与注意事项。以电子邮件、微信方式将问卷发送至专家，告知专家问卷在1～2周内完成。第1轮问卷回收后，研究小组成员对函询结果进行统计，保留重要性赋值均数≥3.50、变异系数≤0.35的条目[5]，同时结合专家的意见，经研究小组集体评议进行指标的产出和修改，最终形成下一轮函询问卷。问卷的发放方式同第1轮。两轮函询间隔2周。当专家意见出现较好的集中趋势，则停止函询。本研究共进行了两轮函询。

1.4 统计学方法 应用Epidata建立数据库，进行双录入与核查，选用SPSS 18.0统计软件进行数据的处理与分析。计算出专家的积极系数、权威系数、变异系数和协调系数以及各级条目的重要性均数和标准差。专家的积极系数用问卷的回收率来表示[6]；权威系数(Cr)为判断系数(Ca)和熟悉程度系数(Cr)的算数平均值。专家意见协调程度(W)用变异系数(CV)和协调系数来表示，以P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 专家的积极性 第1轮共发放13份问卷，回收有效问卷13份，问卷的有效回收率为100%。第2轮共发放问卷13份，回收有效问卷13份，问卷的有效回收率亦为100%。本研究两轮咨询专家的积极系数均较高。

2.2 专家的权威程度 第1轮和第2轮函询专家的权威系数分别为0.93和0.94，说明函询结果权威性高，代表性好，具有较高的可信誉度[7-8]。

2.3 专家意见协调程度 专家意见的协调程度用变异系数(CV)和协调系数(W)来表示。CV越小，表示专家的意见越趋于一致；W的取值范围为0～1，值越大表示专家的协调程度越好[9]。第1轮各条目的CV为0.06～0.21，W为0.258～0.336(均P<0.05)；第2轮各条目的CV为0.04～0.16，W为0.335～0.402(均P<0.05)，说明专家函询的协调程度较好。见表1。

表1 两轮专家函询的协调系数

2.4CAR-T治疗规范化护理体系函询结果 本研究两轮函 询后，所有“CAR-T治疗血液肿瘤患者规范化护理体系指标”的一级指标均得以保留，且项目合适比例均为100%。各一级指标重要性均值均在4分以上，专家们均认为技术操作及并发症预防护理是本护理体系中最重要的内容，其重要性赋值为4.92分、4.82分，与CAR-T治疗关系密切，对治疗效果有着重要影响；同时，护理评估对患者病情变化及并发症的早期发现也有着重要的作用；健康教育、心理护理及集成化管理从对患者身心的整体护理、取得更好的治疗效果都起着积极的作用。

第1轮函询后，专家意见修改二级指标3项， 即对“出院前对患者的综合评估”、“操作前重要内容准备的具体化”、“健康教育出院指导内容”进行了补充修改。将护理评估中的心理状态评估与心理干预中有重叠者进行了删除；专家认为“患者常规的评估项目”(如意识、疼痛、压疮、跌倒风险、自理能力等)与本项治疗的专科护理关系不密切，属常规护理工作，且在并发症预防护理中有对意识的密切观察，因此进行了删除；对并发症护理中预处理阶段常见并发症感染的预防及护理考虑属于血液病的常规护理，在此项专业护理中不太重要，也进行了删除，共删减了6项二级指标，保留34项。

经第2轮函询后，专家认为二级指标中的“双人严格核查项目”、“操作方法”、“步骤及相关要求”、“操作注意事项”、“细胞因子释放综合征”及“肿瘤溶解综合征的观察及处理”均很重要，其重要性赋值也较高，双人严格核查项目为5.0分，其他接近5.0分；其次是“患者的全身专科情况的评估”、“治疗过程及相关注意事项的健康教育”、“管理的工作流程”、“正念心理干预”等均较重要，其重要性赋值也较高，均在4.6分以上；其余二级指标的重要性赋值也均在4.1分以上，说明专家对二级指标内容的认可度高，对患者取得更好的临床疗效有着重要的保障作用。见表2。

表2 CAR-T治疗血液肿瘤患者规范化护理体系指标

续表2

指 标重要性赋值(x±s,分)变异系数(CV) Ⅱ-6 出院前评估患者的综合情况及出院后的生活状况4.21±0.200.07Ⅰ-2 技术操作4.92±0.330.09 Ⅱ-7 患者体位、心理的准备;用物准备:绿头无菌真空采血管、葡萄糖酸钙、托珠单抗、监护仪等抢救器材4.35±0.120.20 及药物准备 Ⅱ-8 双人严格核查患者身份、细胞液等,保证患者安全5.00±0.000.08 Ⅱ-9 操作方法、步骤及相关要求:T淋巴细胞采集及CAR-T细胞输注4.81±0.300.08 Ⅱ-10 操作注意事项:严密监测生命体征及不良反应,严格无菌化操作、输注速度不宜太快4.72±0.100.09 Ⅱ-11 操作相关并发症预防处理:虚脱、出血、外溢、渗出、细胞凝集堵管4.33±0.560.14Ⅰ-3 并发症预防护理4.82±0.360.10 Ⅱ-12 严密观察细胞因子释放综合征相应症状:发热、中枢症状,早期识别、配合处理抢救:物理或药物降4.89±0.320.08 温、支持补液、应用托珠单抗、血浆置换、严重时糖皮质激素等 Ⅱ-13 严密监测患者体温、血压、意识、瞳孔、疼痛等情况,加强患者巡视、询问4.81±0.320.11 Ⅱ-14 严密观察肿瘤溶解综合征相应症状,早期识别处理4.78±0.300.09 Ⅱ-15 监测患者尿量变化4.65±0.210.13 Ⅱ-16 监测肝肾功、水电解质、酸碱度情况4.62±0.570.16 Ⅱ-17 严密观察有无脱靶效应相应症状4.36±0.410.09 Ⅱ-18 患者有无躯体其它不适反应4.63±0.420.11 Ⅱ-19 严密观察过敏反应相应症状,早期识别处理4.46±0.300.13 Ⅱ-20 依据出现的并发症及时修订护理计划4.35±0.490.19Ⅰ-4 健康教育4.68±0.270.16 Ⅱ-21 什么是CAR-T治疗 接受治疗前需做好的相关准备 4.36±0.810.15 Ⅱ-22 CAR-T治疗的发展历程、现状4.42±0.400.09 Ⅱ-23 CAR-T治疗需经历的过程及相关注意事项 4.68±0.400.20 Ⅱ-24 CAR-T治疗患者出院指导及随访:日常个人护理及保持的乐观情绪,随访时间等 4.28±0.870.20 Ⅱ-25 建立多元化健康教育方式:微信、QQ群、定期举办护患交流会、专业健康教育执行单、健康教育手4.35±0.820.17 册、健康教育视频Ⅰ-5 心理干预4.66±0.850.20 Ⅱ-26 使用自评焦虑量表(self-rating anxiety scale,SAS)、自评抑郁量表( self-rating depression scale,4.52±0.820.13 SDS)进行心理评估 Ⅱ-27 应用正念疗法进行心理干预4.61±0.500.16 Ⅱ-28 每日常规进行心理评估4.17±0.790.14 Ⅱ-29 对患者情绪密切观察4.25±0.820.17Ⅰ-6 集成化管理4.76±0.230.19 Ⅱ-30 医护技一体化工作模式、相关工作制度及工作流程图(护理工作流程图,医护技配合工作流程图)4.72±0.800.19 Ⅱ-31 规范标本、细胞液存储、交接、核查项目及方式 4.51±0.490.19 Ⅱ-32 建立患者治疗护理相关信息的各项记录4.37±0.620.08 Ⅱ-33 医护技团队信息交流沟通平台4.51±0.510.10 Ⅱ-34 及时反馈探讨治疗护理效果、修正计划4.45±0.600.16

3 讨论

3.1 构建规范化护理体系的必要性 传统的CIK等细胞免疫治疗未经过基因工程改造，不能彻底有效识别和杀灭肿瘤细胞，因此治疗效果有限，但患者相对安全、并发症少，所以护理工作也无需特殊的观察及处置；然而CAR-T治疗由于其技术的创新性，较传统细胞免疫治疗的作用机制、目的意义均有所不同，其治疗效果明确显著，但治疗过程中风险较高、并发症相对较多，因此护理人员在临床治疗的全过程中均需密切的观察与科学规范化的护理才能获得更好的治疗效果。目前，国内外有关CAR-T治疗的护理相关文献报道极少，所以构建一套“CAR-T治疗血液肿瘤患者的规范化护理体系”很有必要。

3.2 构建规范化护理体系的科学性与可靠性 本研究应用了Delphi法，为保证更强的科学性，严格遵循了以下原则：(1)选择专家所具有的代表性和权威性；(2)依据Delphi原则设计调查表，专家的函询是建立在对本专业有着丰富的理论知识、临床经验、创新思维与获取信息能力上的，有较好的权威性和信誉度[10]；(3)研究组成员认真讨论每一轮专家函询的意见，根据专家意见认真修改问卷再进入下一轮咨询。通过科学的统计学软件并在统计专业人员的指导下对结果数据进行分析。

从研究结果分析专家的代表性、积极性、权威性。本研究2轮问卷的有效回收率均为100%，权威系数(Cr)分别是0.93和0.94。回收率表示的专家的积极性，数字越大表明积极性越高[6]；Cr是专家代表性和在本领域权威程度的量性评价指标，Cr可接受的范围需达到0.70以上，数字越大，权威性越高[7-8]。本研究结果说明了专家的代表性、积极性及权威性均较高。

从研究结果分析专家对护理体系各指标认同的一致性。 本研究采用了重要性均数、变异系数和协调系数来表示函询专家的意见一致性。一般情况认为重要性均数>3.50、CV<0.35均是可认可的范围，且W越大表示协调程度越高[5]。在第1轮函询中,一级指标重要性的均数为4.45～4.92,二级指标重要性均数为4.01～4.88；在第2轮函询中，一级指标的重要性均数为4.66～4.92，二级指标重要性的均数为4.17～5.01，一、二级指标在两轮重要性均数都>3.50，且第2轮较前一轮增加。两轮函询一级指标CV均<0.35；第1轮函询二级指标CV均数为0.19～0.37,经删除修改后在第2轮函询中，CV均数为0.07～0.20，均<0.35，且较前一轮降低。在W方面，第1轮函询一级指标为0.258，二级指标为0.316；第2轮函询一级指标为0.335，二级指标为0.389，经显著性检验，均P<0.05，说明协调程度增高。从上述研究结果分析，表明经过2轮函询后专家对体系内容认同的一致性程度较高，体系构建协调性好。

本研究针对了CAR-T治疗的临床过程及相关专业的要求，结合了责任制整体护理及医护技一体化的护理模式、参考了相关医疗护理规范、学科专业治疗护理特点[11-19]，确定了CAR-T治疗血液肿瘤患者规范化护理体系的一级指标6项(即评估、技术操作、并发症预防护理、健康教育、心理干预、集成化管理等)和二级指标40项，无论从专家的代表性、积极性、权威性、协调性，还是体系指标内容的重要性等均符合Delphi要求，表明构建的“CAR-T治疗血液肿瘤患者规范化护理体系”具有一定的科学性、可靠性及可行性，且专家对构建的指标内容认可度较高。

3.3 规范化护理体系构建的临床意义 本研究发现CAR-T回输后并发症主要在2周内发生，最常见的并发症是细胞因子风暴，与国外文献[15,20-21]报道一致。通过规范化护理体系的构建，护士对患者均能实施规范化的护理，在治疗的各阶段密切配合医生，变被动执行医嘱为主动积极地全面评估患者；能掌握好细胞采集的注意事项、CAR-T输注的速度及时间等关键环节；能更好地与患者进行沟通，并实施健康知识宣教；对患者的并发症能做到早发现、早预防，从而降低并发症的发生率。此外，实施规范化护理后，护理人员能更加熟练地掌握了CAR-T治疗全程的各项护理措施，加强对患者的综合评估，尤其是回输过程中的护理要点以及回输后相关并发症的早期观察、预防及处理、患者的心理评估等，从而提高了护理质量，保证了患者的疗效。另外，若患者发生严重的不良反应，护理人员能更加严密地监护，并积极有效配合医生给予对症治疗，可间接提高患者及医生对护士工作的满意度。

3.4 存在的问题及思考 因目前护理的临床病例数较少，相关数据及结果还无法做相应对照及统计学分析；对可能出现的并发症的早期观察与识别，经验还不够；对技术操作中如何控制最佳的输注速度、量才能进一步降低细胞因子风暴并发症的发生，细胞因子风暴发生的高峰时段，监护的时机问题等，都需要我们积累更多的临床经验并积极努力去探讨研究才能解决的问题。

4 结论

CAR-T治疗是肿瘤治疗领域的一大创新突破，被公认为未来有望彻底攻克人类癌症的主要治疗手段。在其飞速发展的今天，各医疗研究机构均迫不及待地开启临床试验，试图尽快完善相应治疗方案。然而在治疗之外，护理也是不容忽视的一环。只有细致入微规范化的护理与行之有效的治疗方案结合在一起，才能进一步提高疗效全方面促进CAR-T治疗患者的身心健康。随着CAR-T治疗在临床的推广，建立与之配套的规范化护理体系是各医疗机构的当务之急。