阿司匹林分别与替格瑞洛或氯吡格雷联合对PCI术后抗凝疗效的观察

, ,,,,,,*

(1.西安交通大学第一附属医院心内科,710061；2.陕西中医药大学附属医院心内科)

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是急性心肌梗塞(acute myocardial infarction，AMI)应用最广泛、最直接有效的治疗方法[2-3]，其能短时间内解除病变动脉狭窄、恢复病变血管通畅，但是在PCI术后需要进行长期服用抗凝药物进行辅助治疗，因此术后抗凝治疗方案制定对AMI患者PCI术后康复效果极为关键。传统PCI术后抗凝治疗多使用阿司匹林联合氯吡格雷[4]，但是其治疗效果和安全性仍有不十分理想，随着新型抗凝药物的不断增多，优化PCI术后抗凝方案逐渐受到关注。本研究通过观察PCI术后应用替格瑞洛与阿司匹林双抗序贯治疗的效果，旨在为优化PCI术后抗凝药物方案提供建议，现报道如下：

1 资料和方法

1.1一般资料选择2014年6月—2016年8月医院成功施行择期PCI手术治疗的110例急性心肌梗死患者为研究对象，根据治疗方案将患者分成对照组(接受传统阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗)和观察组(接受阿司匹林与替格瑞洛双抗序贯治疗)各55例，入选和排除条件：①符合“心肌梗死通用定义”中AMI诊断标准[5]；②符合PCI手术适应症，知情同意基础上接受择期PCI手术；③首次发生AMI；④知情同意基础上，自愿参加研究；⑤排除合并感染、肝肾功能异常、肿瘤等疾病者；⑥排除有相关药物禁忌或抵抗者；⑦排除精神异常等特殊患者；⑧排除中途退出、失访等其他不适参加因素者，研究内容由我院医学研究伦理道德委员会审核批准。对照组中男性32例，女性23例，年龄36～70岁，平均年龄(54.62±5.26)岁，纽约心脏病协会(New York Heart Disease Assocation，NYHA)心功能分级：Ⅱ级10例，Ⅲ级33例，Ⅳ级12例；梗死部位有前壁心肌梗死(15例)、前间壁心肌梗死23例，其它部位梗死17例。实验组中男性30例，女性25例，年龄34～68岁，平均年龄(55.16±5.13)岁，NYHA心功能分级：Ⅱ级9例，Ⅲ级32例，Ⅳ级14例；梗死部位有前壁心肌梗死(13例)、前间壁心肌梗死23例，其它部位梗死19例，入院时两组间一般资料相比，差异没有统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法手术前，对照组治疗方案阿司匹林联合氯吡格雷：①阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，生产批号BJ34152，片剂，规格100mg/片)：术前每日300mg，术后每次100mg，每日1次；②氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，生产批号FF20140813，片剂，规格25mg/片)：术前每日300mg，术后每次75mg，每日1次；观察组在使用阿司匹林基础上(同对照组)联用替格瑞洛(阿斯利康制药公司，生产批号150801，片剂，规格90mg/片)：术前每日180mg，术后每次90mg每日1次。两组均连续用药12个月以上。

1.3观察指标

1.3.1 心功能指标测定 在入院时、用药治疗12个月后分别行心脏超声(美国GE公司VV7型心脏超声仪)和脉搏指数连续心输出量检查以测定心功能指标变化，记录指标有左心室舒张末内径(Left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、每搏心输出量(stroke volume，SV)和中心静脉压(central venous pressure，CVP)。

1.3.2 凝血功能 入院时、用药治疗12个月后以TS4000凝血功能仪测定患者凝血功能，记录指标有凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.3 血小板功能 入院时、用药治疗12个月后以AU480全自动生化仪全对血小板计数进行测定，以TEG5000型TEG自动分析仪测定患者血小板抑制率，测定过程中使用的激活物为腺苷二磷酸(2μmol/L)。

1.3.4 不良事件 随访时间不少于12个月，准确记录12个月内心脏不良事件和出血情况，心脏不良事件主要有再发心肌梗死、心功能衰竭以及死亡。

2 结果

2.1两组心功能指标对比与入院时相比，用药治疗12个月后患者LVEDD无明显变化，但LVEF、SV、CVP改善效果显著，且用药后观察组LVEF、SV、CVP均明显优于对照组，差异存在有学意义(P<0.05)。见表1。

组别观察时间LVEDD(mm)LVEF(%)SV(V/mL)CVP(p/kPa)观察组入院时49.52±2.1547.95±4.3761.05±5.681.95±0.48用药后50.89±1.2858.65±5.74ab78.48±6.83ab1.24±0.23ab对照组入院时49.31±2.3648.11±4.2661.41±5.871.94±0.54用药后51.46±1.2153.31±6.51a71.06±7.52a1.65±0.39a

与本组治疗前相比，aP<0.05；与对照组治疗后相比，bP<0.05。

2.2两组凝血功能指标对比用药治疗12个月后，患者PT、APTT明显延长，且观察组PT、APTT明显长于对照组，P<0.05，差异存在统计学意义。见表2。

2.3两组血小板功能指标对比用药治疗12个月后，患者PLT、血小板抑制率明显提高，且观察组PLT、血小板抑制率明显高于对照组，P<0.05，差异存在统计学意义。见表3。

组别观察时间PT(s)APTT(s)观察组入院时14.41±1.0727.72±1.16用药后19.12±1.21ab34.95±2.05ab对照组入院时14.32±1.0827.83±1.23用药后17.13±1.17a32.43±1.91a

与本组治疗前相比，aP<0.05；与对照组治疗后相比，bP<0.05。

表3 两组血小板功能指标对比

与本组治疗前相比，aP<0.05；与对照组治疗后相比，bP<0.05。

2.4两组心脏不良事件和出血情况对比随访期间两组均有出血时间和心脏不良事件发生，但12个月内，两组出血率、心脏不良事件发生率相比，P>0.05，差异不存在统计学意义。见表4。

表4 两组心脏不良事件和出血情况对比

3 讨论

由于预防观念尚较为薄弱、加之老龄化加剧、不健康生活方式增多等不利因素的影响，我国AMI发病率和死亡率仍居较高水平[1]，积极诊治AMI仍然是我国医学界关注的重要方向。PCI能在短时间内完成心脏血运重建，是目前治疗急性心肌梗死最常用的介入治疗手段，但PCI对血管内膜具有一定损伤性，且术后发生支架内狭窄、支架贴壁不良、支架内血栓等可能性较高，能够提高心血管不良事件发生可能性，因此在PCI手术后，患者多需要接受抗血小板治疗，ACC/AHA 认为PCI术后抗血小板治疗仍不少于12个月，国内多数研究也认为PCI术后应长期接受抗血小板治疗[8-9]。

抗血小板治疗虽然能降低不良心血管事件出现的风险，但是其可能增加出血性时间发生风险，因此，优化抗血小板治疗方案、找寻优质化抗血小板治疗药物一直是临床研究重点。目前欧美发达国家普遍将小剂量阿司匹联合P2Y12受体拮抗剂作为急性冠状动脉综合征标准化治疗方案，其中替格瑞洛作为P2Y12受体新型拮抗剂，属于环戊基三唑嘧啶类抗栓药物，其治疗有效性和安全性已经受到国外学者广泛关注。PLATO一项研究[10]证实替格瑞洛与氯吡格雷相比，净临床获益更为显著，其能明显降低12个月内全因死亡率、血管源性死亡、心肌梗死、脑卒中等复合终点事件风险。因此，欧美指南逐渐将替格瑞洛推荐为急性冠脉综合征的一线抗血小板药物[11-12]，美国心脏学会/美国心脏病学会在2014版非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南中更是提出替格瑞洛在接受早期侵入治疗、缺血指导策略治疗中的应用效果均优于氯吡格雷[13]。但是随着替格瑞洛应用的推广，其安全性逐渐受到质疑，且目前尚无大样本随机研究对其安全性进行有力说明，加之我国使用替格瑞洛仍在起步阶段，关于国人应用替格瑞洛的循证医学研究极为少见。本文根据PCI术后抗血小板治疗必要性，充分考虑患者依从性，对患者PCI术后抗血小板治疗效果进行不少于12个月的随访，结果发现观察组不仅在PT、APTT延长效果优于对照组，而且血小板抑制率、血小板计数、心功能改善效果明显优于对照组，且组间在出血、心脏不良事件发生率方面相仿，说明与传统阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗相比，阿司匹林联合替格瑞洛不仅能提升血小板抑制效果，而且能改善凝血功能，且不会提高出血和心脏不良事件发生风险，说明替格瑞洛在PCI术后抗血小板治疗中具有较为可靠的有效性和安全性，考虑可能与替格瑞洛的特点有关。虽然替格瑞洛与氯吡格雷均具有抗血小板作用，但是替格瑞洛能够通过与P2Y12受体可逆性结合[10]，另外，替格瑞洛不仅能抑制血小板活化和血小板聚集，而且能够不干扰信号传导，在停药后血小板功能具有可逆性改变，因此其抗血小板效果和安全性更高。由于本研究未能对生存时间、替格瑞洛单抗治疗效果进行分析，仍有不足待完善。

综上所述，替格瑞洛联合阿司匹林双抗对PCI术后抗血小板治疗效果和凝血功能具有有益调节作用，且心血管意外发生风险较低，建议在PCI术后推广。