参附注射液对脓毒症患者心肌损伤的临床研究*

2018-11-30罗苑苑陈伟焘郑述铭林新锋

中国中医急症 2018年11期

罗苑苑赵馥陈伟焘郑述铭林新锋

（广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

感染引起宿主自身反应失调，从而导致致命的器官功能损害称之为脓毒症，它是导致ICU患者高死亡率的原因之一［1］。近50%的脓毒症患者会出现不同程度的心肌功能抑制，出现此并发症的脓毒症患者死亡率高达80%左右［2］。因此，如何干预脓毒症心肌损伤的进展，改善心功能，降低病死率，成为研究的重点和热点。参附注射液以古验方参附汤为依据而制成中成药制剂，主要由红参和附子组成，可以益气活血、回阳救逆固脱，改善脓毒症患者的预后。本研究观察脓毒症心肌损伤患者肌钙蛋白 I（cTnI）、B 型脑钠肽（BNP）和左室射血分数（LVEF）的变化，评价参附注射液对脓毒症心肌损伤的影响，观察其对脓毒症患者的心肌保护作用并探讨其可能的机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择纳入标准：符合2016版国际脓毒症和脓毒性休克管理指南［3］；cTnI均高于正常值2倍，LVEF小于50%［4］；签署知情同意书。排除标准：既往有冠心病或其他基础心脏病导致急性或慢性心功能不全者；心脏手术后发病者；不能配合研究，入ICU 24 h内即发生死亡及预计短期内死亡者（5 d内），序贯器官衰竭评估（SOFA）评分大于12分者；肾功能不全，肌酐（Cr）大于300，或需要紧急连续性肾脏替代治疗（CRRT）者。剔除标准：患者依从性＜80%；主要疗效指标缺失，导致不能评价疗效者；病情发生变化，退出试验者。

1.2 临床资料选择2016年10月至2017年12月入住广州中医药大学第一附属医院重症医学科的脓毒症合并心肌损伤患者60例，采用随机数字表法分为治疗组与对照组各30例。治疗组男性17例，女性13例；年龄 30～69 岁，平均（43.35±4.31）岁；重症肺炎 8 例，泌尿系统感染8例，腹腔感染6例，皮肤感染8例；入ICU时的急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分（17.26±3.31）分；序贯性脏器衰竭评价（SOFA）评分（5.65±1.30）分。对照组男性 15例，女性15例；年龄30～69 岁，平均（41.20±4.34）岁；重症肺炎 7 例，泌尿系统感染9例，腹腔感染6例，皮肤感染8例；入ICU时的 APACHEⅡ评分（18.25±3.35）分；SOFA 评分（5.85±1.21）分。两组患者临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法对照组采用西医常规治疗：遵照2016版国际脓毒症和脓毒性休克管理指南［3］，给患者容量复苏、广谱抗生素、必要时使用血管活性药、监测乳酸清除率等。同时用50 mL 0.9%氯化钠注射液，以5 mL/h速度24 h持续微量静脉泵泵入。治疗组在对照组基础上予参附注射液（雅安三九药业有限公司生产，国药准字Z20043116）50 mL，以5 mL/h速度24 h持续微量静脉泵泵入。两组患者疗程均为1周。

1.4 观察指标两组分别于治疗后的第1、3、7日清晨抽取空腹静脉血，测定血cTnI和BNP水平，并行床边心脏彩超检查，测定LVEF值。比较两组治疗前后的LVEF值、血cTnI和BNP的变化。

1.5 统计学处理应用SPSS18.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验或重复测量方差分析；计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清cTnI水平比较见表1。两组治疗第1、3、7日后血清cTnI水平均较治疗前显著下降（P＜0.05），治疗组下降程度更为显著（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后血清cTnI水平比较（ng/mL，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，△P＜0.05。下同

组别治疗后3 d 治疗后7 d治疗组 1.1 2±0.6 0*△ 0.3 3±0.5 6*△对照组 1.9 1±0.5 4* 1.1 2±0.5 5*n 3 0 3 0治疗前治疗后1 d 3.2 3±0.6 4 2.1 0±0.6 5*△3.1 2±0.5 4 2.5 2±0.6 3*

2.2 两组治疗后血清BNP水平比较见表2。两组治疗治疗第1、3、7日后血清BNP水平均较治疗前显著下降（P＜0.05），治疗组下降程度更为显著（P＜0.05）。

2.3 两组治疗前后LVEF值比较见表3。两组治疗后LVEF值较治疗前显著升高（P＜0.05），治疗组升高程度更为显著（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后血清BNP水平比较（pg/mL，±s）

治疗后3 d 治疗后7 d治疗组 6 5 4.0 0±9 8.5 6*△ 1 0 4.0 0±6 5.3 5*△对照组 9 4 3.0 0±1 0 3.4 5*3 0 3.0 0±8 9.3 4*组别n 3 0 3 0治疗前治疗后1 d 1 5 2 6.0 0±2 3 0.3 5 1 0 5 0.0 0±1 3 5.4 5*△1 5 0 3.0 0±2 2 0.4 3 1 3 2 0.0 0±1 5 5.3 4*

表3 两组治疗前后LVEF值比较（%，±s）

组别治疗后3 d 治疗后7 d治疗组 5 4.0 0±9.2 1*△ 6 5.0 0±7.5 6*△对照组 4 9.0 0±8.5 6* 5 5.0 0±6.7 8*n 3 0 3 0治疗前治疗后1 d 4 2.0 0±7.8 2 4 9.0 0±7.1 0*△4 3.0 0±8.1 2 4 6.0 0±7.3 4*

3 讨论

2016年最新的脓毒症指南［3］更突出了因感染引起失调的宿主反应及导致的严重的器官功能障碍，从前的全身炎症反应综合征概念被现在的器官功能障碍所替代，器官功能障碍作为脓毒症的标志，其中心脏是易损伤的靶器官之一［5］。脓毒症心肌损伤的患者，常合并基础疾病，病情发展迅速，病死率可高达50%～70%。可逆性心功能障碍现象是脓毒血症心肌损伤的早期特点。在早期其受损的心肌细胞进入冬眠，表现为减少收缩力以及降低耗氧量，进而使机体保持正常状态［6］。心功能失代偿时，表现为血流动力学指标以及心肌力学改变，LVEF降低，心室扩张，代偿性心率增快［7］。cTnI是心肌损伤特异性指标之一，代表心肌细胞坏死以及心肌细胞膜损伤，可能的原因为：1）心肌的缺血再灌注损伤；2）心肌的抑制因子及过度炎症反应综合征对心肌的损害［8］。cTnI逐渐升高提示脓毒症等相关疾病的心肌功能障碍，且预后较差。BNP是一种神经激素，主要在心室合成，具有很强的扩血管、利尿、抑制RAAS系统以及防止心肌纤维化的作用。心衰时，因为患者的室壁张力和压力增加，从而导致BNP水平升高，说明存在心肌功能障碍，临床上可用来判断心力衰竭治疗疗效［9］。因为心力衰竭越严重，BNP 水平越高［10］。

现在西医针对脓毒症心肌抑制没有特效疗法，而中医治疗具有多靶点的特性。参附注射液主要由红参和附子组成，可以益气活血、回阳救逆，其中人参皂苷可增加心肌细胞钙离子的释放，从而使心肌收缩力加强；乌头类生物碱具有类异丙肾上腺素的药理作用，能改善缺血心肌的氧供。参附注射液还同时兴奋心脏β受体，增强心肌收缩力，提高心脏射血分数和冠状动脉血流量，改善组织缺氧，在临床上经常用于治疗休克、心衰［11-12］。有研究显示，参附注射液可显著降低脓毒症患者心肌损伤时的血浆BNP水平，并减少炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的表达，从而改善脓毒症患者的心功能情况［13］。有研究发现参附注射液可加强超氧化物歧化酶（SOD）的活性，消除氧自由基（OFR），从而降低过氧化反应，减轻脓毒症患者的心肌功能障碍［14］。但是从LVEF和心衰标志物BNP联合评估参附注射液对脓毒症患者的心功能保护作用尚未见报道。

我们前期动物研究实验的结果表明，参附注射液可抑制脓毒症中引起炎症因子瀑布式释放的关键通路p38MAPK途径，减少炎症因子TNF-α和IL-1释放，从而减轻脓毒症的心肌功能损害［15］。本实验在前期研究的基础上，进一步探讨并首次阐明参附注射液能提高脓毒症心肌损伤患者的LVEF值，降低血清cTnI及BNP水平，从而改善脓毒症患者的心功能，改善临床结局。本观察表明，通过对治疗组和对照组治疗前及治疗后第1、3、7日后的LVEF值、血cTnI和BNP的统计分析显示，治疗组指标的改善作用明显优于对照组，说明在西医治疗基础上给予参附注射液治疗优于单纯西医治疗，且随着治疗时间的延长，治疗组的心肌受损指标血cTnI水平和心力衰竭指标BNP较对照组下降更明显，心脏彩超提示治疗组的左室射血分数EF升高更加明显，这可能与我们前期动物研究证实的，参附注射液抑制脓毒症中引起炎症因子瀑布式释放的关键通路p38MAPK途径，减少炎症因子TNF-α和IL-1释放，从而改善脓毒症患者心肌功能障碍有关［13］。

综上所述，脓毒症心肌损伤患者在西医常规治疗基础上联合参附注射液治疗能够降低脓毒症患者血清cTnI及BNP水平，增加LVEF，增加左室收缩功能。其机制可能与参附注射液抑制脓毒症中引起炎症因子瀑布式释放的关键通路p38MAPK途径，减少炎症因子TNF-α和IL-1释放，从而减轻脓毒症的心肌功能损害有关，也可能是参附注射液能够抑制TLR3，从而减轻心肌损害，有待进一步的观察研究［15-16］。但本观察因为样本量等条件的限制，存在不足之处，以后可开展多中心研究或者动物造模实验，更深入地探讨参附注射液对脓毒症心肌抑制的作用机制，以进一步证明上述假说。