基于中医传承辅助系统治疗脓毒症胃肠功能障碍方剂组方规律分析*

李国臣 孔 立 张飞虎 郝 浩 田正云

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011）

脓毒症是由感染引起的失调的宿主反应，会导致器官功能障碍［1］。脓毒症致死率较高，一方面是由于感染，另一方面炎症反应诱导的多脏器功能衰竭是导致脓毒症高死亡率的一个重要原因。现代研究发现脓毒症最常累及肠道，肠道的受累可加剧全身炎症反应综合征（SIRS），诱发多器官功能障碍综合征（MODS）危及患者生命［2-4］。因此防止胃肠功能损害，保护肠黏膜屏障功能，在预防脓毒症发生、降低脓毒症死亡率中有重要意义。目前就脓毒症胃肠功能障碍的治疗而言，西医治疗脓毒症主要围绕发病机制给予早期的抗感染，液体复苏，机械通气，营养支持，抑酸，皮质醇激素，免疫调节，对症处理等［5］。但效果并不理想，据2005年全国11省37家三级甲等医院关于1 087例MODS患者的病历资料分析结果显示［6］，即使在危重病监测和脏器功能支持技术及基础常规治疗 （早期积极地抗感染、液体复苏等）的前提下，胃肠功能损伤的发生率为78.8%，病死率达到了61.7%。其中入住ICU患者的28 d病死率为58.9%。目前细菌广泛耐药，多重耐药越来越常见，西医抗生素治疗愈加困难。诸多医家结合脓毒症中西医现代化的机制研究，提出从中医脾胃学说论治脓毒症胃肠功能障碍，在现代医学的常规治疗基础上加用中药辨证治疗，取得了巨大的疗效。为探索中药治疗脓毒症胃肠功能障碍的组方规律，笔者应用中医传承辅助系统，收集近年来文献报道中治疗脓毒症胃肠功能障碍的方剂，对其用药规律进行系统分析，以期为临床治疗脓毒症胃肠功能障碍及新药开发提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献来源 以 “脓毒症胃肠功能障碍”“脓毒症”“胃肠功能障碍”为主题词和可组配的副主题词“中医药治疗”“中医治疗”“中药治疗”为检索词检索中国期刊全文数据库 （CNKI，1990年1月至2015年12月）、万方数据 （WANFANG DATE，1990年至2015年）、中文科技期刊全文数据库 （VIP，1989年至2015年）和中国生物医学文献数据库（CBM，1990年至2015年），在全部文献范围内进行模糊检索，以获取所需的文献资料，共搜集到脓毒症胃肠功能障碍相关文献报道441篇。

1.2 筛选标准 纳入标准：已发表的随机对照试验（RCTs），采用单盲或双盲，不限语种。脓毒症符合2001年、2008年、2012年国际会议或中国指南、专家共识所制定的诊断标准［7-12］，胃肠功能障碍和评分符合1995年庐山会议、2004年MODS诊断标准及病情严重程度评分系统草案的诊断标准及ESICM提出的诊断标准［13-15］。患者的年龄、性别、种族以及疾病严重程度不限。排除恶性肿瘤、艾滋病感染、结缔组织疾病、脑死亡、治疗＜72 h死亡或出院患者。有明确的方名、方药及用量记载；治疗效果有效；论述真实、可靠。排除标准：无对照的试验报告；对照组为非西医西药治疗的其他临床试验；动物实验、药理学、药代动力学等非临床疗效；研究重复出现相同方剂的文献。通过筛选，收集到符合研究标准的治疗脓毒症胃肠功能障碍临床研究文献43篇，整理得到46首方剂。中药名称的规范：参考《中国医典》，对文献里的中药名称统一规范。

1.3 分析软件 “中医传承辅助系统（V2.5）”软件为中国科学院自动化研究所与中国中医科学院中药研究所联合开发，由中国中医研究院提供。

1.4 方剂的录入及数据分析 选择中医传承辅助系统中的平台管理系统，进入“方剂管理”模块，将整理得到的方剂中中药、剂量逐一录入并保存。进入数据分析系统，对录入的方剂进行统计分析，包括药物频次统计、组方规律及新药分析［16］。

表1 方剂中使用频次大于10的药物

2 结 果

2.1 用药物频次分析 见表1。系统提取出治疗脓毒症胃肠功能障碍的46首方剂通过“频次统计”，得到治疗脓毒症胃肠功能障碍药物频次从高到低的排序。使用频次＞10的药物有10味。

2.2 基于关联规则分析的组方规律分析 见图1。应用关联规则挖掘方法，将支持度设置为“8”，得到频次＞7的药对有17对，见表2。药物之间关联的“网络化展示”。

表2 方剂中使用频次大于7的药对

图1 组方规律

2.3 基于改进互信息法的药物间关联度分析 根据本次治疗脓毒症胃肠功能障碍方剂数量、结合经验判断和不同参数提取出数据的预读，选择相关系数（correlation）为 8，惩罚系数（penalty）为 2，进行聚类分析，得到治疗脓毒症胃肠功能障碍方剂中中药两两之间的关联度，并将关联系数在0.03以上的19个药对进行列表，见表3。

2.4 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 以改进的互信息法分析，结果为基础，按照相关系数与惩罚系数的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4味药核心组合，共计10个，见表4。

2.5 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 基于熵层次聚类，核心组合进一步组合，形成治疗脓毒症胃肠功能障碍的新处方，见表5。

3 讨 论

伴随重症医学的进步，胃肠道在脓毒症中的作用越来越受到重视，被认为是SIRS的始动因素，亦是脓毒症和MODS的枢纽器官。目前，西医对脓毒症的研究已进入到分子生物学水平，但临床疗效却不尽人意，而中医药因其较好的疗效且副作用少，在该领域的应用逐渐被外界接受。因此，发挥中医学优势，探讨该病的中医机理，具有重要意义。现以“中医传承辅助系统”软件为工具，分析治疗脓毒症胃肠功能障碍的46首方剂的用药规律，得到药物频次、核心组合、新方。分析药频可见，大黄、枳实、芒硝、厚朴、人参、白术、陈皮、黄连为治疗脓毒症胃肠功能障碍的核心药物；药类以通腑泻浊药与补虚药为多见，补虚药以补气药为主；药性以寒、温、平为主，药味以苦、甘、辛居多；药物主归脾、胃、大肠经，其次为肺经。药对频次中，通腑泻浊与健脾益气药对为多，如大黄、芒硝；大黄、枳实；大黄、厚朴；大黄、黄芩和炒白术、甘草；炒白术、茯苓；茯苓、陈皮；茯苓、炒白术、甘草。化痰降气药对频次也较高，如清半夏、黄连；清半夏、茯苓；清半夏、枳实。新方类聚药物组合中，亦以通腑泻浊与益气健脾为基础，类似经方如大承气汤、半夏泻心汤、四君子汤、六君子汤。可见通腑泻浊和健脾益气在脓毒症胃肠功能障碍治疗中极为重要，应为基本治法。

表3 基于改进互信息法的药物间关联度分析

表4 基于复杂系统熵聚类的治疗脓毒症胃肠功能障碍的核心

表5 基于熵层次聚类的治疗脓毒症胃肠功能障碍新处方

胃肠功能障碍可归属于中医学的 “痞满”“腹胀”“肠结”等范畴。胃肠为多气多血之脏，若病情恶化，还会因热邪耗伤血络而见出血症状，如呕吐咖啡色物，则属“血证”范畴。 危重患者胃肠功能障碍的主要病位在脾胃，但与大肠、小肠、肝脏、肾脏关系亦十分密切。脾胃为“后天之本”，是消化吸收饮食水谷并散布精微物质的主要部位。《脾胃论》曰“胃为水谷之海，饮食入胃，而先输脾归肺……以养周身”。全身脏腑功能的正常运行皆以脾胃化生的水谷精微为物质基础，脾胃功能受损，不能化生精微以养五脏，五脏失其濡养，不能进行正常的功能活动，久则脏腑衰败。这也与胃肠功能障碍是脓毒症和MODS的枢纽器官的观点相吻合。脾胃位于人体中焦，脾气主升，胃气主降，一升一降，相互协调配合，使饮食的消化吸收得以正常有效地进行，故气机的正常升降出入对其功能的正常进行起到重要的作用，因此危重患者胃肠功能障碍的基本病机当为中焦气机逆乱。治疗上当调畅气机，升清降浊，兼顾护胃气。脾属五脏，五脏当满而不能实，且脾主升清，故当运用益气健脾类中药，以健脾益气，升举清气为法。胃肠归于六腑，六腑实而不能满，且六腑以降为顺，腑气通则清阳自升，浊阴自降，故应用通腑泻浊类中药，以降胃气。药物分析中使用量远高于其余诸药的大黄，即为通腑泄浊、推陈致新的代表药物。然同时要顾护胃气，“胃气”一词，最早见于《内经》。《灵枢·五味》中亦指出“五脏六腑皆察气于胃”，仲景之《伤寒论》也十分重视脾胃在人体发病和辨证论治中的作用，其中无论外感还是内伤、治未病还是治已病、遣方用药还是煎服调护、补益还是攻邪，处处体现顾护胃气的思想。在治疗危重患者时更应时刻顾护胃气，此即留一分胃气，便留一分生机。

本次分析提取的治疗脓毒症胃肠功能障碍药对组合及新处方组成简练，实现了中医经验的可视化，为临床和基础研究提供新思路，其临床价值尚且需要临床疗效的评判。