散偏汤加减与西比灵防治偏头痛随机对照试验的Meta分析*

王永丽 胡 坤 黄倩倩 张庆美 赵永烈，2△

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

偏头痛是一种周期性发作的神经-血管功能障碍引起的头痛，以反复发作的一侧或两侧搏动性头痛为主要表现，该病病程长、间歇性反复发作、缠绵难愈，属于中医学“头风”“头痛”“偏头风”的范畴［1-2］。 研究显示超过90%的偏头痛患者因头痛发作出现失能，半数需要卧床休息，导致工作能力下降且生存质量受到影响［3］。世界卫生组织（WHO）已将其与痴呆、四肢瘫痪、严重精神病等同列为影响人类健康的四大疾病［4］。偏头痛已成为危害人类健康的主要疾病之一，不仅影响个人社会功能的发挥，给家庭造成经济负担，更降低社会生产力，给社会造成巨大的公共卫生负担［5］。因此，偏头痛的防治是目前备受国内外医学界普遍关注的重要课题。

偏头痛发作期的治疗主要有非特异性药物和特异性药物。由于偏头痛具有反复发作的特点，近期一系列的研究表明预防性治疗偏头痛不仅有助于提高患者的生活质量，同时可能降低其他与偏头痛共患疾病的风险。偏头痛预防性药物主要包括：血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、抗癫痫药物、抗抑郁药物、钙拮抗剂和β受体阻滞剂，其中以西比灵使用最为广泛。但各类预防性药物对于患者的症状改善效果有限，并有副作用多等缺点。散偏汤作为防治偏头痛的代表方剂，出自《辨证录·头痛门》，由陈士铎所创，用于治疗郁气不宣，风邪袭于少阳经之半边头风，组成成分有白芍、川芎、郁李仁、柴胡、白芥子、香附、甘草、白芷8味药，在临床中取得了十分显著的疗效，但其相较于西药的有效性和安全性也成为公众关注的焦点。本研究对散偏汤加减与西比灵防治偏头痛的随机对照试验进行系统评价和Meta分析，以期为散偏汤防治偏头痛的疗效和安全性提供循证医学证据。

1 研究方法

1.1 文献入选标准 纳入标准：本研究纳入散偏汤加减与西比灵防治偏头痛的随机对照试验。纳入标准：1）试验对象具有权威或公认的偏头痛标准诊断，年龄、性别、严重程度不限。2）干预措施：治疗组为散偏汤加减，药物中至少含有6味及以上散偏汤原方药物，药量不限；对照组为口服西比灵治疗，时间及药物剂量不限。3）主要结局指标：头痛缓解程度（如发作频率、发作程度、伴随症状等）、VAS评分、生存质量、不良事件；次要结局指标：TCD血流动力学改变、血清内皮素（ET）、血清 5羟色胺（5-HT）、降钙素基因相关肽（CGRP）水平。要求纳入研究中至少报告一项以上所列结局指标数据。排除标准：1）重复发表的文献；2）文中数据显然违背随机对照原则，存在修改数据的嫌疑；3）题目与内容不符，干预措施（散偏汤组成）异质性较大的文献。

1.2 检索策略 2位研究者同时独立对中文数据库按照“头痛”或“偏头痛”且“散偏汤”且“RCT”或“随机对照”作为主题词进行检索；对英文数据库按照“migraine”且“Sanpian”且“RCT”作为 keywords进行检索。文献检索的中文数据库包括中国知网数据库（CNKI）、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方数据库（Wanfang Data）；英文数据库包括 PubMed。 检索截止时间2017年5月31日。

1.3 文献筛选 2位研究者同时独立检索到的所有文献进行整理筛选，初筛去除不符合要求的文献；对可能符合的纳入标准的文献进行全文下载，通过阅读全文筛选出最终纳入的文献。第3位研究者进行筛查核对，如有分歧通过3位研究者共同讨论决定。

1.4 资料提取与质量评价 2名研究者对最终纳入文献独立进行资料提取和质量评价，再由第3位研究者进行核对，若有分歧时，3位研究者共同协商解决。质量评价按照Risk of Bias（ROB）偏倚风险评估工具执行［6］，根据文章内容对每个条目的偏倚做出高风险、低风险、不确定风险的评价，以此判断纳入研究的方法学质量。

1.5 数据分析 根据制作完成的数据采集表，将数据录入RevMan5.3软件中。本研究在进行Meta分析时，如果I2＜25%，说明研究同质性较好，采用固定效应模型；若I2为25%～75%，说明研究具有一定的异质性，则使用随机效应模型；如果I2＞75%，说明存在显著的统计学异质性，则放弃Meta分析，或找出异质性来源，如进一步按照亚组分析等方法寻找产生异质性的因素。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据上述策略共检索出文献658篇，使用NoteExpress软件排除重复题录并根据文章题目及摘要进行初筛后，需全文下载33篇。通过阅读全文，排除10篇文献，包括非随机对照临床试验研究5篇，干预措施不符3篇，重复发表2篇，最终纳入23篇文献［7-29］。

2.2 纳入文献的基本特征 见表1。本研究纳入的23项随机对照试验中，共包括2133例患者，其中治疗组1079例，对照组1054例，平均每组46.4例患者，其中男性814例，女性1319例，纳入患者年龄14～89岁，治疗组平均年龄39.125岁，对照组平均年龄38.418岁，病程 1 个月至 25 年。纳入文献仅有 6 篇［14-15，17，22，25-26］报道依据了国际头痛协会第2版或第3版头痛诊断标准，其余均使用2002年之前或我国制定的其他偏头痛标准。纳入文献中9篇报道了随访时间，2篇未报道基线是否无统计学差异，23篇均未报告生活质量的临床改善情况。

2.3 质量评价 见图1。纳入文献中仅有8篇描述了随机方法，6 篇［9-11，18，20，24］均采用随机数字表法，2 篇［17，19］按入院顺序完成随机分配。所有研究未提及是否进行随机隐藏。实施偏倚评价中，23项研究均未设置安慰剂对照，但考虑客观结局指标受盲法的影响较小，因此，在客观结局指标（如血清ET、CGRP、血清5-HT）评价低风险，而对于受盲法影响较大的主观结局指标（如VAS评分、不良反应）评价为高风险。所有研究中均未提及结局评价者是否采用盲法，因此，在不完整的数据报告中评价为未知风险。有1项研究［10］基线可比性良好，纳入、排除标准明确，结局指标报告详细，在其他风险偏倚中评价为低风险，因此，纳入23项研究总体的方法学质量较低。

图1 研究对象质量评价

表1 纳入文献的基本特征

2.4 散偏汤加减防治偏头痛的疗效评价 见图2。本研究最终 22 项研究［7-19，21-29］纳入 Meta 分析。 1 篇研究由于未报道有效率，故未进行定量的数据综合。本研究纳入22篇文献，故使用漏斗图分析如下。

图2 偏倚分析（漏斗图）

图3 头痛缓解程度分析

2.5 主要结局指标 见图3。1）头痛缓解程度：纳入研究共8篇报告随访时间，其中随访时间最长12个月［15］。结果显示散偏汤加减防治偏头痛优于西比灵 （MD＝1.21，95%CI［1.16，1.25］，P＜0.0001）。2 项研究［8，10］报道了偏头痛积分变化情况，综合考量了头痛的发作次数、头痛程度、头痛持续时间及伴随症状的具体变化情况，结果显示散偏汤加减较盐酸氟桂利嗪胶囊降低偏头痛积分有显著疗效（MD＝-6.18，95%CI［-6.72，-5，64］，P＜0.00001）。2）生活质量：23篇文献未报道偏头痛患者生活质量改善度。其中2项研究报告［11，13］试验中未使用止痛药，2项研究［10，18］报告了具体使用止痛药情况。申斌等研究显示治疗4周后对照组使用止痛药次数平均是（2.12±1.39）次，对照组为（5.12±1.91）次，随访4周后对照组使用止痛药次数平均是 （2.19±1.43）次，对照组为（5.16±1.95）次；任冬冬研究报告治疗组18例使用了布洛芬，共用 67次，平均（3.72±0.75）次，对照组46例使用了布洛芬，共用162次，平均（4.76±0.78）次。1项研究［11］对照组每日规律口服拜阿司匹林100 mg，其余研究均未报道止痛药使用情况。3）VAS评分：3 项研究［10，18，20］报告了治疗前后 VAS 水平变化。量表满分10分，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为严重疼痛，降低3分以上为头痛程度的明显改善。由于临床和数据分析的异质性差异较大，各项研究治疗前VAS基线不等，治疗、随访时间不一（1～3 个月），故未进行 Meta 分析。3 项研究［10，19，21］采用散偏汤加减对照西比灵防治偏头痛，结果显示，VAS评分治疗组较对照组有降低，差异具有统计学意义。1项研究［10］采用加味散偏汤颗粒剂治疗偏头痛肝郁血瘀型对照西比灵治疗，结果治疗4周VAS水平治疗组明显优于对照组 （MD＝-3.77，95%CI ［-4.38，-3.15］，P＜0.00001），随访4周治疗组仍优于对照组（MD＝-3.95，95%CI［-4，58，-3.31］，P＜0.00001）。 1 项研究［18］采用加味散偏汤治疗风痰瘀阻型偏头痛对照西比灵治疗，结果治疗1个月后VAS水平治疗组优于对照组（MD＝-0.93，95%CI［-1.36，-0.33］，P＜ 0.00001）。 1 项研究［20］采用散偏汤预防性治疗偏头痛寒凝血瘀证对照盐酸氟桂嗪胶囊治疗，3个月后结果显示，在VAS水平方面疗效为（MD＝-0.86，95%CI［-1.39，-0.33］，P＜0.00001）。4）不良事件：共有10篇文献报告了治疗过程中不良事件以及不良反应的发生情况，其中3项［15，18-19］报告未出现明显的不良反应，1 项［13］研究报告出现轻微不良反应，有 6 项研究［9-10，13，20，25，29］描述了不良反应的具体表现，包括轻度恶心、脘痞、便秘、腹泻、腹胀、头胀、口干、嗜睡、面红等，血常规、肝肾功及生化未见明显改变，以上不良反应均未影响治疗措施的实施。无研究分析不良事件发生可能的相关因素。

2.6 次要结局指标 见图 4。 1）ET：3 项研究［9，18，29］报告了治疗前后ET水平变化。由于临床和数据分析的异质性差异较大，各项研究治疗前 ET基线不等，治疗、故未进行 Meta 分析。2 项研究［18，29］采用散偏汤加减（清热活血止痛法）治疗对照西比灵治疗，1项研究［18］结果显示，两组ET水平较治疗前明显下降，治疗组下降优于对照组（MD＝-6.24，95%CI［-8.85，-3.63］，P＜0.00001）。 另 1项研究［29］结果显示，ET 水平较治疗前明显升高，治疗组较对照组明显升高，考虑脱离正常值范围，不予纳入分析。1项研究［9］采用加减散偏汤治疗风热上扰、脑脉痹阻证偏头痛对照盐酸氟桂利嗪胶囊治疗，结果显示治疗1个月后治疗组ET-1降低明显优于对照组（MD＝-17.79，95%CI［-21.90，-13.68］，P＜0.00001）。 2）CGRP：2 项研究［18，29］报告了治疗前后CGRP变化情况，结果显示，采用加味散偏汤［18］治疗风痰瘀阻型偏头痛，治疗1个月后CGRP水平均较盐酸氟桂利嗪胶囊治疗改善明显 （MD＝6，59，95%CI［4.34，8.84］，P＜0.00001），冀绪等［29］使用清热祛风活血止痛法治疗偏头痛，考虑数值与正常值差异较大，故不进行分析。3）血清5-HT：冯苗等［9］报告了加味散偏汤治疗4周后与对照组相比5-HT变化情况，结果显示，5-HT 显著升高（MD＝29.95，95%CI［20.23，33.67］，P＜0.00001）。4）TCD：3 项研究［8，13，22］报告了治疗前后MCA水平变化。由于临床和数据分析的异质性差异较大，各项研究治疗前基线不等，治疗、故未进行Meta分析。1项研究［8］采用化瘀散偏汤治疗对照西比灵治疗，结果示：MD＝-14.93，95%CI［-19.12，-10，74］，P＜0.00001。1项研究［13］用加减散偏汤治疗偏头痛对比西比灵，结果显示：MD＝-18.32，95%CI［-23，-13，64］，P＜0.00001。另1项研究［26］结果显示，MCA水平较治疗前明显降低，但由于治疗前基线差异，治疗组平均值略高于对照组（MD＝1.0，95%CI［-2.14，4.14］，P＜0.00001）。3 项研究［8，13，22］报告了治疗前后 PCA 水平变化，结果显示散偏汤加减对照西比灵降低大脑后动脉（PCA）的血流速度更具疗效（MD＝-10.83，95%CI［-14.09，-7.56］，P＜0.00001）。 2 项研究［8，13］报告了治疗前后 ACA 和VA/BA水平变化，结果显示散偏汤加减及西比灵均可降低大脑前动脉（ACA）的血流速度，但二者未见显著差异（MD＝-0.33，95%CI［-0.93，0.26］，P＜0.00001），但可以显著降低VA/BA，结果显示：MD＝-7.67，95%CI［-10.90，-4.44］，P＜0.00001。

图4 PCA水平变化分析

2.7 GRADE系统推荐分级 基于GRADE系统进行证据质量等级分级的结果显示，结局指标的证据质量基本处于“低级”或“极低级”。

3 讨 论

本研究纳入22项临床随机对照试验进行Meta分析表明，散偏汤加减对改善偏头痛患者头痛频率、头痛程度、伴随症状、VAS评分，TCD血流动力学改变、血清ET、血清5-HT、CGRP水平等可能具有一定疗效，与西比灵相比具有更高的有效率。本研究仍存在一些不足之处。首先，研究主要发现根据ROB质量评价标准，纳入的23篇文献的研究质量偏低，研究样本量均比较小，治疗周期长短不一，随访时间普遍较短，可能会影响结论的可靠性；其次纳入文献均未报告生活质量的相关指标，未获得散偏汤加减对患者生活质量改善的疗效证据；此外，纳入的23项研究均为国内研究者发表的中文文献，且大部分文献报告指标均为阳性结果，因此，研究结论可能存在发表偏倚，影响Meta分析的结论。