维生素D与疾病的关系概述

董媛媛 张文学

(河南师范大学生命科学学院 新乡 453007)

维生素D(vitamin D， VD)这一名词早在20世纪初就已经被使用，但其化学结构则是在20世纪30年代才被阐明。VD是维持机体生命活动必需的一类有机物质。人体所需的VD有两个来源：一是内部来源，即由人体皮肤内的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转变而成；二是外部来源，即从日常食物中获取。人体内的VD在肝脏转化成25-羟维生素D3[25-OHD3]，后者经血液循环到达肾脏后再转化为1α，25-二羟维生素D3[1α，25(OH)2D3]。VD主要通过1α，25(OH)2D3与维生素D受体(vitamin D receptor， VDR)结合来发挥其生物学作用。随着研究的不断深入，人们对VD的认识不断产生飞跃：VD发现之初，仅被认为是一种与钙磷代谢有关的营养素；VDR的发现使人们意识到VD不仅是一种营养素，而且是一种类固醇激素，参与机体生命活动的体液调节；VDR几乎在各种免疫细胞都有表达，这使人们又意识到VD还是机体内一种重要的免疫调节分子。人体疾病的发生都与机体的调节机制出现故障有关。不难理解，具有调节功能的VD与疾病的发生肯定有千丝万缕的联系。本文对VD与癌症、Ⅱ型糖尿病、自身免疫病的关系以及VD摄入过量可能引发的中毒现象作一综述。

1 维生素D与疾病

1.1 维生素D与癌症 癌症是威胁人类生命健康的重大疾病之一。早在20世纪30年代，有学者发现阳光照射时间长的地区癌症发生的风险及死亡率均较低，据此推测癌症的发生与阳光照射后体内产生的VD有一定联系。几乎所有器官的细胞都有VDR表达的发现支持了上述推测，故VD与癌症的关系成为了研究热点。Wolpin等[1]和Bao等[2]花费了至少20年的时间跟踪研究了118597人以探讨VD和胰腺癌的关系，结果表明人血清中VD水平与胰腺癌的患病风险呈负相关；当VD的每天摄入量高于600IU(国际单位)时，可降低患胰腺癌的风险。Cho等[3]发现，胰腺癌患者中VD缺乏的发生率明显高于正常人群中VD缺乏的发生率。一些体外实验研究也证实VD的类似物可抑制胰腺癌细胞的生长，并有剂量依赖性。另有研究探讨了血清VD水平与胃癌的关系，结果显示：胃癌患者血清中VD含量明显低于正常人；胃癌的分化、浸润和转移均与VD水平有关[4]。也有肝癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌等的研究报告，结果与上述研究结论相似。总之，研究表明VD的缺乏与癌症的发生有关，VD具有防止癌症发生的功能。

VD的抗肿瘤机制主要有以下四点：①抑制肿瘤细胞的生长和增殖。VD可激活转化生长因子-β(TGF-β)等信号通路，抑制细胞生长[5]；VD通过促进p21的表达抑制肿瘤细胞增殖[6]。②诱导肿瘤细胞凋亡。VD通过抑制抗凋亡蛋白的表达和诱导促凋亡蛋白的表达，来促进细胞凋亡[7]。③抑制肿瘤细胞的转移。VD通过抑制血管生成和调控多种参与转移的关键分子的表达来抑制肿瘤细胞的转移[8]。④提高机体免疫能力。VD可通过提高机体免疫功能而防癌。

1.2 维生素D与Ⅱ型糖尿病 糖尿病是现代社会常见的疾病之一。其发病机制主要可归纳为以下三方面：一是胰岛β细胞功能减退，胰岛素分泌不足；二是器官组织对胰岛素利用能力减弱，被称为胰岛素抵抗；三是炎症反应。其中前两个方面人们关注已久，而近年研究发现炎症反应在Ⅱ型糖尿病的发病过程中起重要作用。流行病学调查数据表明，人血清中VD水平有季节性的波动(冬天VD较少)，Ⅱ型糖尿病患者的血糖也有季节性变化(冬天血糖控制更差)，对Ⅱ型糖尿病患者补充VD可以降低其血糖水平。这提示VD与Ⅱ型糖尿病之间存在关联性。深入研究发现：Ⅱ型糖尿病患者血清VD浓度显著低于正常人，补充VD可以减小患病风险；VD参与了Ⅱ型糖尿病的胰岛β细胞功能下降、胰岛素抵抗、全身炎症反应等发病环节；Ⅱ型糖尿病的发展可导致并发症(周围神经病变、肾病、视网膜病变等)的发生，而补充VD可延缓糖尿病的进程，减少并发症的发生[9， 10]。总之，上述研究表明VD具有防止Ⅱ型糖尿病发生和发展的功能。

VD抵御Ⅱ型糖尿病的机制主要有以下三点：①加强胰岛β细胞的功能。VD可通过与胰岛β细胞上的VDR结合而促进胰岛素分泌，也可通过调节胰岛β细胞上的钙离子通道来促进胰岛素分泌。②减弱胰岛素抵抗。VD可通过刺激胰岛素受体的表达来增强靶器官对胰岛素的敏感性；VD也可通过调节脂肪酸代谢来改善胰岛素抵抗。③调控免疫应答的水平。炎症会诱发并加重胰岛素抵抗和胰岛β细胞的功能受损，VD可通过多种机制抑制免疫细胞分泌炎症因子，阻止糖尿病的发生和发展。

1.3 维生素D与自身免疫病 近年研究表明VD具有免疫调节功能，它与自身免疫病的发生有密切的关系。系统性红斑狼疮(SLE)是一种由自身抗体介导的自身免疫病。Gao等[11]对VD与SLE的关系进行了研究，发现有62.81%的患者体内VD不足，有34.71%的患者体内VD严重缺乏，SLE患者组平均VD水平低于健康对照组，这说明VD缺乏会明显增加SLE发生的风险。临床研究进一步表明：体内VD水平越低，SLE疾病活动度越高，而补充VD可明显降低SLE患者的疾病活动度。动物实验也证明，VD可减轻狼疮鼠尿蛋白、关节肿胀及肾损伤[12]。多发性硬化症(MS)是由自身反应性T细胞(Th1)介导的中枢神经系统自身免疫病。流行病学调查和临床研究表明：①MS与VD关系密切。MS患者体内VD显著低于正常人；血清VD水平越低，MS患者复发次数越多，MS患者残疾程度越重，生活质量越低。②正常人补充VD可降低MS发病率。③MS患者补充VD可减少MS的复发[13]。Gu等[14]研究了多发性硬化小鼠体内VD与神经细胞病变的关系，结果显示补充VD可增加神经细胞的生长能力，减少细胞凋亡。上述流行病学调查、动物实验和临床研究都证明VD缺乏与自身免疫病的发生发展密切相关。

VD抵御自身免疫病的机制主要有以下六点：①影响吞噬细胞的活性。VD可增强吞噬细胞清除病原体和异常细胞的能力；VD可刺激巨噬细胞分泌具有免疫抑制功能的前列腺素E2，并抑制巨噬细胞分泌炎症因子。②抑制树突细胞(DC)的成熟。VD可使DC表面的功能分子显著减少，致使DC处于不成熟状态，不能启动自身免疫应答。③影响T细胞的分化。VD可抑制T细胞分化为与自身免疫病有关的Th1细胞。④抑制B细胞的活化。VD可抑制B细胞活化增殖分化为浆细胞，并抑制浆细胞分泌自身抗体。⑤诱导调节性T细胞(Treg)的产生。VD可促进Treg细胞生成并发挥其抑制其他免疫细胞的功能。⑥抑制Th17细胞的活性。VD可抑制Th17细胞分泌炎症因子。总之，VD是一种免疫调节分子，通过影响免疫细胞的活动来调节机体的免疫应答；自身免疫病的发生与VD的缺乏有关。

2 维生素D中毒

由于种种原因，VD缺乏现象非常普遍，故人们会采取摄入补充剂的措施来补充VD。但摄入过量时可引起VD中毒，即高浓度VD强烈刺激肠道、肾脏对钙的吸收，可导致高钙血症、软组织钙化和肾结石等疾病的发生。Joshi曾报道7例儿童因恶心、呕吐、烦躁等临床症状而入院的病例，这些儿童血钙和血清中VD含量均明显高于正常儿童，其病因是他们错误地服用了大量的VD补充剂。患儿经治疗后血钙和血清中VD含量恢复正常，上述各种临床症状消失[15]。通常情况下，轻度VD中毒仅出现恶心、呕吐、低热等症状，但重度VD中毒时会引起软组织钙化和肾结石等疾病的发生，甚至可导致死亡。正常的食物摄取和日光照射不会导致VD中毒，避免滥用VD补充剂是预防VD中毒的重要途径。

[基金项目：河南省教育厅普通高中新课程实验研究项目(教基二)(2012)899号；*通信作者]