急性ST段抬高型心肌梗死病人PCI术前应用替格瑞洛联合比伐芦定的疗效观察

，，，， ，晓毅，

早期、快速和完全开通梗死相关动脉是改善急性心肌梗死病人预后的关键，首先缩短自发病至首次医疗接触(FMC)的时间，之后缩短自FMC至开通梗死相关动脉时间，此过程直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)显得尤为重要。急诊PCI冠状动脉无复流/慢血流发生率较高，文献报道PCI时无复流高达11%～30%[1]。无复流现象是指心外膜冠状动脉狭窄已解除，心肌组织仍不能得到有效灌注，可能的机制为微循环栓塞、微循环痉挛、炎症-血小板机制、微循环内皮损伤、微血管个体易损性及心肌内出血等[2]。无复流现象导致心肌组织得不到有效灌注，不能有效挽救濒死心肌，显著影响急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人预后，且无复流/慢血流发生后处理困难，效果不佳。因此，有效的治疗方法是预防、减少无复流/慢血流的发生，术前抗栓药物的应用显得尤其重要。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，起效快，不受基因多态性影响，抑制血小板聚集率强。比伐芦定是凝血酶直接抑制剂，与游离的或血栓中的凝血酶特异性结合。可控的逆转性及25 min半衰期，不激活血小板，抑制凝血酶对血小板的激活，均有利于防止无复流/慢血流的发生。本研究观察替格瑞洛联合比伐芦定治疗STEMI行直接PCI的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年6月—2017年4月同意行直接PCI的急性心肌梗死病人120例，包括发病12 h内持续ST段抬高或新发生左束支传导阻滞的急性STEMI。随机分为两组，治疗组60例，男29例，女31例；年龄28岁～76岁(60.0岁±10.1岁)；高血压36例，糖尿病25例，高脂血症30例，吸烟39例。对照组60例，男27例，女33例；年龄24岁～75岁(61.0岁±9.6岁)；高血压35例，糖尿病26例，高脂血症31例，吸烟38例。排除标准：术前48 h内使用过抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素、华法林；活动性出血、近期有出血事件或有出血倾向，包括3个月内消化道出血；6个月内脑出血；严重粒细胞和血小板缺乏不宜行PCI者；心源性休克；严重高血压>180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；主动脉夹层；肝肾功能异常者。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 进入导管室前，两组病人术前 30 min 均嚼服阿司匹林 300 mg(商品名：拜阿司匹林，北京拜耳医药保健有限公司，规格：每片100 mg)；治疗组给予替格瑞洛180 mg (商品名：倍林达，阿斯利康制药公司，规格：每片90 mg)，在导管室中，冠状动脉造影术前静脉输注比伐芦定注射液(商品名：泰加宁，深圳信立泰药业股份有限公司生产)，首先静脉注射负荷剂量0.75 mg/kg，之后以1.75 mg/(kg·h)，持续静脉泵入至PCI术后4 h；根据病情以0.2 mg/(kg·h)静脉泵入(不超过20 h)。首次给药5 min后监测活化凝血时间(ACT)，若ACT<225 s，增加比伐芦定0.30 mg/kg静脉注射。对照组给予硫酸氢氯吡格雷片600 mg(商品名：波立维，赛诺菲-万安特制药有限公司，规格：每片75 mg)，在冠状动脉造影术前经动脉鞘管给予普通肝素100 U/kg，首次给药5 min后监测ACT，若ACT<225 s，再追加肝素，若手术时间超过1 h，则追加肝素1 000 U/h。根据病情选用血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、他汀类药物等常规治疗。

1.3 观察指标 术前、术后相关动脉(IRA)的TIMI血流分级，术后心肌灌注分级(TMPG)[3]；无复流/慢血流发生率。PCI术后30 d内主要不良心脏事件(全因死亡、再梗死、靶血管血运重建及脑卒中)发生率。

无复流/慢血流诊断标准：球囊扩张或支架置入后血管造影显示前向血流TIMI≤2级和(或)虽然IRA前向血流恢复到TIMI 3级，但TMPG分级<2级，排除冠状动脉及其远端明显残余狭窄、冠状动脉夹层、血栓等，即为无复流。慢血流是指冠心病再灌注治疗成功后，介入治疗相关血管血流明显缓慢(TIMI<3级)或虽IRA前向血流恢复到TIMI 3级，供血心肌得不到充分灌注。

1.4 安全性评价指标 参照全球梗死相关动脉开通策略(GUSTO)出血分级标准，严重出血：颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血；中度出血：需要输血，但不导致血流动力学受损的出血；轻微出血：不符合严重和中度标准出血。30 d内按照2007年5月学术研究联盟(Academic Research Consortium，ARC)定义的支架内血栓[4]。

2 结 果

两组术前TIMI血流分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组术中IRA开通后TIMI 3级血流、TMPG 3级比例明显增加，无复流/慢血流发生率较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。对照组和治疗组总出血例数分别为8例(26.6%)和1例(1.7%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 两组梗死相关动脉开通后心肌灌注指标比较 例(%)

表2 两组病人安全性、主要不良心脏事件生存率比较 例(%)

3 讨 论

本研究结果显示，STEMI病人行直接PCI术前给予联合应用替格瑞洛和比伐芦定可减少无复流/慢血流发生率，改善心肌灌注，降低出血发生率，未增加支架内血栓发生率。有临床研究显示，直接PCI治疗中和术前常规给予抗血小板和抗凝治疗，可减少冠状动脉血栓负荷，减少支架新生血栓形成[5]。目前研究认为：无复流/慢血流发生机制与冠状动脉微血管的损伤、痉挛、微栓子栓塞、血小板激活及内皮细胞损伤，中性粒细胞聚集、氧自由基、钙超载等有关。临床中STEMI再灌注治疗出现冠状动脉再通后发生的无复流，既有冠状动脉栓塞所致的冠状动脉血管无复流，又有产生心肌无复流的病理基础，是两种无复流的叠加[3]。有研究发现，大面积心肌梗死、严重心肌损伤、心功能不全、再灌注时间长、红细胞表面胆固醇高水平可能促使冠状动脉无复流的发生，采用血栓抽吸术、PCI术前冠状动脉内使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂可减少冠状动脉无复流现象的发生[6-7]。现有处理方法包括：通过病变远端冠状动脉内注射腺苷、硝普钠、Ⅱb/Ⅲa抑制剂，但较好的办法是预防。血小板的活化和微栓子栓塞是无复流/慢血流发生的重要病理基础，因而强化抗血小板治疗有助于降低发生概率。目前抗血小板药物氯吡格雷临床应用有其局限性，发挥作用需要肝脏代谢酶——细胞色素P450酶的激活，其起效慢，个别病人CYP2C19酶为慢代谢型，对氯吡格雷反应性低；而替格瑞洛不受基因多态性影响，本身即为活性药物，无需经肝脏代谢激活，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受体，快速强效地抑制二磷酸腺苷受体介导的血小板聚集，快速起效，30 min达41%，2 h达88%。替格瑞洛属于选择性的二磷酸腺苷受体拮抗剂，替格瑞洛被机体清除后，血小板活性自动恢复，不会导致血小板功能下调或血小板损伤[8-9]。大量临床研究表明，长期使用替格瑞洛不会引起病人血小板功能及活性下降，说明长期使用替格瑞洛未增加血栓再形成风险，因此，欧洲心脏病学会一致认为，替格瑞洛是心血管病临床治疗的更好选择，成为指南推荐用药[9]。国内大量临床研究显示，STEMI病人行直接PCI治疗中使用替格瑞洛疗效显著[9]。比伐芦定是凝血酶直接抑制剂，能与游离或血栓中的凝血酶特异性结合，对微栓子栓塞效果显著，不激活血小板，抑制凝血酶对血小板的激活。急性心肌梗死发生时，凝血酶较正常时更快更多，尤其是前400 s～600 s是凝血酶生成的高峰。替格瑞洛与比伐芦定联合能有效防止微血栓的形成与脱落，防止微栓塞，减少血栓负荷，快速较好的恢复冠状动脉血流和缺血心肌的再灌注，及时挽救心肌，改善预后。有研究发现，PCI术后急性支架血栓主要发生在入选前4 h[10]。延时注射是关键，即直接PCI术结束后，将术中静脉泵入剂量维持4 h左右。因此，术前及早进行抗凝、抗血小板一系列抗栓治疗，预防无复流/慢血流发生显得尤为重要。目前，比伐卢定以出血副作用少的绝对优势广泛应用于国外急性冠脉综合征病人PCI围术期的抗凝治疗[11]。本研究认为替格瑞洛联合比伐芦定在急性STEMI病人急诊PCI术中应用可减少无复流/慢血流发生率，改善心肌灌注，是安全有效的。