莉芙敏预防LHRH-a引起的围绝经期综合征临床研究

浙江省肿瘤医院 杭州 310022

促黄体生成素释放激素类似物（luteinizing hormone release hormone analogue，LHRH-a） 是乳腺癌辅助治疗的常用药物。对于激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者，LHRH-a能够抑制卵巢功能，从而起到内分泌治疗的功效，同时还具有化疗后卵巢保护的作用。然而由于LHRH-a使用后可迅速使患者外周血雌激素降低到绝经后水平，故会导致患者出现一系列围绝经期综合征的症状。据ZIPP研究中显示，与对照组比较，加用LHRH-a后患者潮热、疲劳、头痛、失眠、骨关节疼痛和焦虑烦躁抑郁的发生率显著增加[1]。如果与他莫西芬联用，则潮热和焦虑烦躁抑郁的发生率将再提高2～3倍[2]。SOFT研究也证明在他莫西芬基础上加用LHRH-a，3/4级副反应中潮热、失眠发生率增加了1.5倍以上，其他诸如抑郁、骨骼肌肉综合征、阴道干涩等围绝经期症状发生率也显著增加[3]。因此，LHRH-a尽管具有一定的乳腺癌治疗以及卵巢功能保护作用，但其明显的围绝经期症状可能使绝经前乳腺癌患者备受困扰，并可能因此导致LHRH-a治疗的延迟或中断[2]。

黑升麻，又名总状升麻，为毛茛科毛茛属黑升麻（Cimicifuge racemosa(L.)Nutt.）的根，原产于北美东部。味辛甘，广泛用于妇科相关疾病的治疗[4]。研究发现，黑升麻可诱导人类乳腺癌细胞凋亡，从而增强化疗抑制癌细胞增殖的效果[5]；黑升麻治疗可显著降低采用外源性性激素补充治疗的患者发生乳腺癌的概率[6]。莉芙敏是黑升麻根茎提取物，既往研究认为，莉芙敏具有预防围绝经期综合征的作用[7]，而且不增加血清雌激素水平[8]，对子宫内膜和乳腺细胞无刺激增生作用[9]。临床研究认为黑升麻提取物可安全应用于乳腺癌的治疗，而不增加肿瘤发病率[10]。本研究采用随机对照研究的方式，探讨在LHRH-a治疗的绝经前乳腺癌患者中，莉芙敏预防围绝经期综合征的临床价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料 按照研究方案于2017年1月5日至2017年12月13日前瞻性连续纳入浙江省肿瘤医院收治的乳腺癌患者。入组标准：（1）经手术或穿刺后病理确诊为浸润性乳腺癌的绝经前女性；（2）18～50岁；（3）月经周期规律且末次月经在入组前1个月内，血清生殖激素检测证实未绝经；（4）免疫组化雌激素和（或）孕激素受体阳性、经评估需要连续使用LHRH-a进行内分泌去势辅助治疗或新辅助治疗的患者；（5）自愿参加临床研究，并取得知情同意。排除标准：（1）复发转移性乳腺癌；（2）炎性乳癌；（3）无规律月经、月经情况不明或血清生殖激素水平呈绝经状态；（4）存在治疗药物的禁忌证；（5）妊娠期或哺乳期乳腺癌；（6）使用其他食物或（和）药物治疗围绝经期症状。

1.2 病例分组 患者入组后根据随机数字表法随机分为实验组和对照组。A组为实验组，患者进行标准的乳腺癌系统治疗（包含必要的化疗、放疗、联合或不联合靶向治疗），LHRH-a在化疗前1周开始使用以避免化疗对卵巢功能的影响，LHRH-a用法按常规皮下注射，每28d一次。同时开始使用黑升麻提取物（商品名：莉芙敏，德国Schaper&Brummer公司生产，20mg/片）口服，20mg/次，2 次/d，根据莉芙敏说明书推荐用药疗程为12周。12周治疗结束后根据患者意愿选择继续服用莉芙敏或者停用。LHRH-a治疗依然按照原治疗计划进行。B组为对照组，在标准乳腺癌系统治疗的基础上进行LHRH-a治疗，同时无其他干预，LHRH-a用法用量及疗程同A组。

1.3 评价指标 患者入组时测定身高、体重，计算体重指数（body mass index，BMI）。入组后 LHRH-a治疗前1d、LHRH-a治疗后4、8、12周由高年资妇科医师进行 Kupperman绝经指数（Kupperman index，KMI）评分[11]，并行妇科超声检查，了解子宫内膜厚度、双附件情况。患者LHRH-a治疗前1d、LHRH-a治疗后4、8、12周留取外周血标本进行雌二醇（estradiol，E2）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平检测。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，满足方差齐性的，多组间比较采用方差分析；方差不齐的，多组间比较采用秩和检验；两组间比较采用成组t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 共纳入85例患者，A组42例，B组43例。两组患者平均年龄、平均BMI、肿瘤分期和病理类型、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮因子生长受体2（human epidermal factor growth receptor-2，HER-2）表达，以及内分泌治疗药物，如选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator,SERM）或芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor,AI）的应用情况等差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组患者的一般资料比较[例（%）]Tab.1 Comparison of clinical parameters between two groups[number(%)]

2.2 两组患者激素水平比较 两组患者的基线E2、FSH、LH水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后4、8、12周两组患者外周血E2、FSH和LH水平差异也均无统计学意义（均P＞0.05）。组内自身对照显示，两组治疗后4、8、12周，外周血E2水平均较本组基线水平明显降低，差异有统计学意义（均P＜0.01）。A组患者在第8、12周时FSH水平较基线降低明显（P＜0.05，P＜0.01），8 周时 LH 水平较基线上升（P＜0.05）。B组患者FSH水平仅在第4周时明显低于基线水平（P＜0.01）。见表 2。

2.3 两组患者围绝经期综合征的评估 围绝经期综合征评估采用KMI和超声检查。两组患者的基线KMI差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后 4、8、12周，两组患者KMI均升高，与同组基线水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。组间比较显示，A组治疗后各个时期的KMI均明显低于同时期B组，差异有统计学意义（均P＜0.01）。见表2。超声检查提示，两组患者子宫内膜增厚、卵巢囊肿和子宫肌瘤的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），但A组宫颈囊肿发生率高于B组（21.43%vs 4.65%），差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

3 讨论

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤[12]。与欧美相比，虽然中国乳腺癌整体发病率仍较低，但年轻患者占比较高[13]。对于可手术、激素受体阳性的乳腺癌患者，使用LHRH-a不仅能够保护卵巢功能[14]，同时还能加强内分泌治疗疗效。2017年圣安东尼奥会议上SOFT及TEXT/SOFT联合分析了8年随访结果，证实对于绝经前早期激素受体阳性的乳腺癌患者联合应用LHRH-a可有长期生存的显著获益[15]。然而，LHRH-a能够显著降低外周血雌激素水平，故能引起一系列副反应，其中最显著也最影响生活质量的是围绝经期综合征[16]。

表2 两组患者外周血E2、FSH、LH水平及KMI比较Tab.2 Comparison of E2,FSH,LH level and KMI level between two groups

表3 两组患者妇科并发症比较[例（%）]Tab.3 Comparison of gynecological complications between two groups[number(%)]

激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）已常规应用于围绝经期综合征治疗，但研究证实HRT会显著增加卒中、血栓、子宫内膜癌和乳腺癌的风险[17]，用于乳腺癌患者的治疗应非常慎重。替勃龙也是常用的HRT方案，但子宫内膜增厚和阴道出血发生仍较多见[17-18]。莉芙敏是黑升麻提取物，在西方国家较早被用于治疗围绝经期综合征，其中并不包含雌激素类成分，因此有别于其他HRT药物。既往有研究对照了莉芙敏和替勃龙治疗围绝经期综合征的效果，结果认为其疗效与替勃龙相当，但安全性显著优于替勃龙[18]。中华医学会妇产科学分会绝经学组在2012年的莉芙敏临床应用指导建议中认为，在乳腺癌治疗过程中，他莫西芬、促性腺激素释放激素激动剂、AI及化疗可诱发绝经症状，推荐选择莉芙敏进行预防[19]。而以上指导建议均以国外的一些临床研究为依据，目前国内尚没有前瞻性随机对照研究来验证莉芙敏在亚洲人群中的有效性。

本研究采用随机对照研究方法，探讨LHRH-a治疗的乳腺癌患者使用莉芙敏预防围绝经期综合征的效果。结果显示，LHRH-a治疗期间使用莉芙敏可维持KMI在较低水平，和基线水平相比仅轻度升高，证明与对照组比较可有效降低围绝经期症状的发生率和程度。同时，本研究结果还提示，使用莉芙敏并不会提高外周血E2、FSH和LH水平，它可能通过类激素反应而并非通过提高体内激素水平来改善围绝经期症状，这一结果也与之前的研究相一致。另外，加用莉芙敏可能轻度增加宫颈囊肿的发生，其原因尚不清楚，但并不增加子宫内膜增厚、卵巢囊肿和子宫肌瘤的发生率。因此，对于接受内分泌治疗的乳腺癌患者，联合应用莉芙敏理论上是安全的[20-22]。对不同时间点激素水平检测，本研究发现在LHRH-a治疗后，体内除了E2水平降低明显外，FSH和LH水平相比于基线水平并没有显著降低，这或许跟本研究入组患者数量较少有关。

黑升麻提取物预防围绝经期综合征的机制尚不明确，目前主要的假说有两种。第一种假说认为黑升麻提取物的作用机制与SERM相似。在不同靶组织和激素环境下表现出激动剂和（或）拮抗剂的作用[23]。研究显示，黑升麻提取物不会改变血清雌激素水平，对子宫内膜无影响，却在骨骼中起到类似雌激素样作用，能够预防骨质疏松[24]。另外一种假说认为黑升麻提取物并非雌激素样作用，而是作为5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的竞争性配体直接作用于中枢神经系统，从而发挥缓解绝经期潮热症状的作用[25]。

中医称围绝经期综合征为“绝经前后诸证”。中医认为，女性的各个阶段以肾气盛衰为主导。围绝经期综合征与肾气虚衰，冲任脉虚、天癸竭、阴阳失衡有关[26]。同时肾之阴阳失衡常涉及心、肝、脾等多脏器功能异常，因此产生潮热、虚汗、情绪不稳、头痛头晕、抑郁等相应的围绝经期症状[27]。女性乳腺癌患者出现围绝经期综合征的病因有很多，如年龄、细胞毒药物、分泌药物的使用及放疗等，但均以肾虚为根本，临床辨证类型主要以肝肾阴虚、阴虚火旺居多[28]，因此治疗上注重滋肾益阴，佐以扶阳，同时调养冲任，充养天癸、平调肾中阴阳。黑升麻主要产自北美地区，对于其提取物治疗围绝经期综合征的中医辨证的相关文献较少，但结合既往西医研究可发现，其对于潮热出汗、失眠、情绪波动、抑郁等各类围绝经期综合征均有显著疗效[29-30]。因此，笔者认为莉芙敏在防治围绝经期综合征方面的功效以补肾为主，而其是否有其他方面的功效仍有待进一步探讨。

综上，乳腺癌患者经LHRH-a治疗后会出现雌激素水平显著下降，从而引起围绝经期综合征，但以莉芙敏预防性治疗可以明显降低围绝经期综合征的发生率及程度，同时药物副反应较轻，仅出现宫颈囊肿发生率的升高，因此对于乳腺癌患者而言，使用莉芙敏预防LHRH-a引起的围绝经期综合征是安全可靠的。由于LHRH-a的内分泌治疗是长期过程，故是否可以长期使用莉芙敏进行围绝经期综合征的预防尚待更长时间的随访。此外，依据中医药理论，对围绝经期综合征的升发特性进行应用及研究，将莉芙敏与中医药物配伍或许能起到标本兼治的作用，取得更好的临床效果。