洛铂联合雷替曲塞介入治疗对胃肠道肿瘤肝转移患者疗效及血清肿瘤标志物的影响

陈作欣

[摘要] 目的 研究洛铂联合雷替曲塞介入治疗对胃肠道肿瘤肝转移患者疗效及血清肿瘤标志物的影响。方法 便利选取2016年11月—2017年11月该院收治的胃肠道肿瘤肝转移患者76例，随机将其分为对照组和研究组，各38例。对照组予以洛铂联合氟尿嘧啶介入治疗，研究组予以洛铂联合雷替曲塞介入治療。比较两组近期疗效、不良反应，同时比较两组治疗前后血清肿瘤标志物水平。结果 研究组近期疗效（50.00%）明显高于对照组（26.32%）（χ2=4.52，P=0.03）；治疗后，研究组CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平[（15.18±4.16）U/mL、（22.09±6.48）U/L、（13.43±5.18）U/mL、（1.06±0.19）U/mL]均明显低于对照组[（32.08±6.11）U/mL、（64.07±12.51）U/L、（31.81±8.31）U/mL、（3.08±0.96）U/mL]（t=14.09、18.02、11.28、12.90，P<0.05）]；此外，两组骨髓抑制、消化道反应等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 洛铂联合雷替曲塞介入治疗胃肠道肿瘤肝转移疗效优于洛铂联合氟脲嘧啶，前者可有效调节血清肿瘤标志物表达水平，但两者不良反应无明显差异。

[关键词] 洛铂；雷替曲塞；介入治疗；胃肠道肿瘤肝转移

[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）10（b）-0030-03

[Abstract] Objective To study the effect of interventional treatment with lobaplatin and raltitrexate on the efficacy and serum tumor markers in patients with liver metastases from gastrointestinal cancer. Methods Seventy-six patients with liver metastases from gastrointestinal cancer admitted to the hospital from November 2016 to November 2017 were randomly divided into control group and study group， 38 cases each. The control group was treated with lobaplatin combined with fluorouracil， and the study group was treated with lobaplatin plus raltitrexed. The short-term efficacy， toxicity and side effects of the two groups were compared， and serum tumor markers were compared before and after treatment. Results The short-term efficacy of the study group （50.00%） was significantly higher than that of the control group （26.32%） （χ2=4.52， P=0.03）. After treatment， the study group CA19-9， TPS， CA125， Cyfra21-1 levels[（15.18±4.16）U/mL，（22.09±6.48）U/L，（13.43±5.18）U/mL，（1.06±0.19）U/mL]were significantly lower than the control group[（32.08±6.11）U/mL，（64.07±12.51）U/L，（31.81±8.31）U/mL，（3.08±0.96）U/mL]（t=14.09， 18.02， 11.28， 12.90， P<0.05）. In addition， there was no significant difference in the incidence of toxic and side effects such as myelosuppression and digestive tract reaction between the two groups （P>0.05）. Conclusion The efficacy of lobaplatin combined with raltitrexed in the treatment of liver metastases from gastrointestinal tumors is superior to that of lobaplatin combined with fluorouracil. The former can effectively regulate the expression of serum tumor markers， but there is no significant difference between the two.

[Key words] Lobaplatin； Raltitrexed； Interventional therapy； Gastrointestinal tumor liver metastasis

肝脏是胃肠道恶性肿瘤最常见的转移器官，肿瘤肝转移发生率高达50%，且多数患者确诊时已失去手术机会[1]。近年来，介入治疗在肝转移瘤的治疗上取得了显著进展，其不仅能提高肿瘤部位药物浓度，亦可减轻药物全身不良反应，有利于患者生存期的提高。洛铂为第三代铂类化疗药物，具有水溶性好，抗瘤谱广、抗瘤活性强及不良反应低等诸多特点，对人食管癌、乳腺癌和小细胞肺癌等均具较好的抗肿瘤效果[2]。雷替曲塞属特异性胸苷酸合成酶抑制剂，在治疗肠癌及肠癌肝转移中取得不错疗效，同时其与传统化疗药物（氟尿嘧啶）相比，具有更高的抗肿瘤活性，且毒性小，应用方便[3]。目前尚缺乏洛铂联合雷替曲塞介入治疗对胃肠道肿瘤肝转移的相关研究，故该研究就于2016年11月—2017年11月对76例胃肠道肿瘤肝转移患者治疗效果进行追踪和对比研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

便利选取该院接受治疗的76例胃肠道肿瘤肝转移患者作为研究对象，纳入标准[4]：①经过临床病理组织或者MRI扫描确诊为胃肠道肿瘤肝转移者；②至少存在1个CT或MRI可测量病灶；③即往未使用过洛铂或雷替曲塞药物治疗者；④患者均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①伴有严重活动性胃肠出血及凝血功能障碍者；②合并心肝肾等重要脏器功能障碍者；③预计生存时间短于半年者。随机将研究对象分为对照组和研究组，每组38例。研究组中男23例，女15例；年龄45～70岁，平均年龄为（52.98±6.45）岁；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期16例；肿瘤类型：腺癌20例，黏液腺癌18例。对照组中男22例，女16例；年龄48～69岁，平均年龄为（51.34±6.29）岁；TNM分期：ⅢB期20例，Ⅳ期18例；肿瘤类型：腺癌21例，黏液腺癌17例。经检验，两组一般资料差异无统计学意义（P>0.05），故具可比性。

1.2 方法

经股动脉穿刺造影，了解患者肝脏转移瘤的具体血供情况，再选择插管至肝固有动脉造影，明确肿瘤数目、染色程度，根据转移瘤的具体部位和血管行走方向来选择合适的药物。对照组：予氟尿嘧啶1.0 g（国药准字H21021858），灌注前30 min静脉滴注亚叶酸钙（300 mg）；研究组：予3 mg/m2雷替曲塞（国药准字H20090325）。两组灌注完毕后均予50 mg/m2洛铂（国药准字H20090325）与3～20 mL碘化油乳化栓塞肿瘤供血动脉，肿瘤供血动脉均需要分别栓塞化疗，达到最大化截断血流作用，同时血供丰富者加用明胶海绵或Embosphere微球栓塞。治疗中严密监测生命体征，予以止吐等对症处理。

1.3 观察指标

①比较两组近期疗效；②比较两组血清糖类抗原125（CA125）、组织多肽特异性抗原（TPS）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）及糖类抗原19-9（CA19-9）等血清细胞因子水平；③观察两组治疗期间骨髓抑制、消化道反应等毒副反应情况，参照WHO毒性反应分级标准观察评价分为0～Ⅳ级。

1.4 疗效判定

参考WHO制定的实体肿瘤可测量病变评价[5]，分为：①完全缓解（CR）：经治疗后全部病灶消失，且无新病灶出现，至少维持1个月；②部分缓解（PR）：治疗后病灶明显改善，肿瘤最大径之和缩小≥30%，并且至少维持1个月；③稳定（SD）：肿瘤病灶有所改善，但其最大径之和减小或增大未在PR与PD范围内；④进展（PD）：治疗3个月后，肿瘤最大径之和较治疗前相比增加≥20%，或出现新病灶。疾病控制率=（CR+PR）/总例数×100.00%。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以（%）表示，率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

对照组总有效率为26.32%，研究组50.00%，研究组显著高于对照组（χ2=4.52，P=0.03）。见表1。

2.2 两组血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平比较组间均差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平均较治疗前出现明显降低，且研究组均明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组不良反应比较

两组骨髓抑制、消化道反应等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），多数为Ⅰ～Ⅱ级，无Ⅳ级不良反应发生，且经针对性治疗后明显改善，无并发症导致的死亡。见表3。

3 讨论

转移是消化系统恶性肿瘤发展的终末阶段，且由于消化道血流主要汇入门静脉，肿瘤细胞可循脉入肝，因此肝脏是其血源性转移最好发的部位。目前，临床上对胃肠道肿瘤筛查及诊治的重视程度均不断提升，但目前尚没有统一治疗方案，故在胃肠道肿瘤患者中应用效果更佳的治疗手段已成为研究重点之一。介入治疗方法是一种微创手术，与传统静脉化疗方式相比有明显的药代动力学优势，且具有损伤小、近期疗效显著、并发症少、易于重复等特点。随着局部介入治疗技术的发展，以及新型化疗药物的应用，胃肠道肿瘤肝转移的治疗效果较前得到了显著提高[6]。

洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，可有效阻碍肿瘤细胞DNA复制和转录的过程，从而干扰其周期运行，起到抑制肿瘤进展的作用。有研究显示，在相同药物浓度（0.1 mm/L）情况下，洛铂较顺铂具有更强抗肿瘤生物学活性，且其治疗指数等于或高于顺铂和卡铂。雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，其能够通过主动运输进入细胞内，快速代谢成一系列聚合谷氨酸，且这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，进而发挥抑制细胞DNA合成的作用。此外，这些这些代谢物能潴留在细胞内，不用继续给药即可长时间发挥抗肿瘤作用。目前，雷替曲塞常被用于治疗各类恶性肿瘤，但关于洛铂联合雷替曲塞介入治疗胃肠道肿瘤肝转移疗效及安全性尚缺乏足够文献支持。该研究结果显示，研究组近期疗效（50.00%）明显高于对照组（26.32%） （P<0.05）；两组骨髓抑制、消化道反应等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），且未见Ⅳ级不良反应发生，无并发症导致的死亡，提示洛铂联合雷替曲塞介入治疗胃肠道肿瘤肝转移疗效确切，并且不良反应轻。张晓前等[7]研究显示，洛铂联合氟尿嘧啶治疗胃肠道肿瘤肝转移的临床疗效为38.3%（23/60），与该文结果比较明显较低，该研究认为原因可能为该研究将氟尿嘧啶替换为雷替曲塞，提高了整体疗效。CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1等是临床常见的血清肿瘤标志物[8]，其中CA19-9是一种高度特异性的消化道肿瘤相关抗原，其表达量与肿瘤发生发展的程度呈正相关，是独立于其他消化道肿瘤危险因子判断胃癌的重要指标；TPS在正常组织细胞中低表达，但在消化道肿瘤组织中具较高表达，故TPS可作为判断肿瘤恶性程度的一个预测因子；CA125是肺癌、子宫内膜癌等多种癌症的血清肿瘤标志物，近年来亦逐渐应用于消化道肿瘤的早期诊断、治疗效果及预后的判断，随肿瘤细胞的分化或转移，其含量有逐渐升高趋势。Cyfra21-1是一种存在于肿瘤上皮细胞中的蛋白抗原，随消化道肿瘤的进展，Cyfra21-1在肿瘤组织中表达明显上调。该研究中研究组CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平[（15.18±4.16）U/mL、（22.09±6.48）U/L、（13.43±5.18）U/mL、（1.06±0.19）U/mL]均明显低于对照组[（32.08±6.11）U/mL、（64.07±12.51）U/L、（31.81±8.31）U/mL、（3.08±0.96）U/mL]（P<0.05），提示联合治疗可有效下调上述血清肿瘤标志物表达，究其原因可能为洛铂联合雷替曲塞可产生协同效应，共同对疾病转归产生积极作用。

综上所述，洛铂联合雷替曲塞介入治疗胃肠道肿瘤肝转移疗效显著，可有效调节血清肿瘤标志物表达水平，且患者不良反应轻，值得临床推广。

[参考文献]

[1] 霍浩然， 杨新顺， 董冰，等. 消化道肿瘤肝转移介入治疗的临床效果观察[J]. 世界中医药， 2017，4（2）：69-70.

[2] 王保信， 张锐， 胡新华，等. 雷替曲塞在120例结直肠癌肝转移治疗中的疗效分析[J]. 肿瘤学杂志， 2016， 22（10）：801-805.

[3] 叶颖江， 申占龙， 王杉. 消化系统肿瘤肝转移的治疗策略[J].中华消化外科杂志， 2016， 15（2）：113-116.

[4] 马恒飞， 杨学刚， 李靈军，等. 雷替曲塞联合洛铂经肝动脉灌注化疗栓塞治疗中晚期肝癌[J].中华普通外科杂志， 2017， 32（9）：123-125.

[5] 付晨烜. 结直肠癌肝转移应用雷替曲塞行介入治疗疗效的临床探析[J].结直肠肛门外科， 2017，8（1）：45-46.

[6] 肖宇， 马力文， 曹宝山，等. 肝动脉灌注化疗联合XELOX方案治疗胃肠道恶性肿瘤肝转移的疗效及安全性分析[J]. 中国微创外科杂志， 2016，8（1）：5-8.

[7] 张晓前， 苑天文. 洛铂与顺铂联合氟尿嘧啶在胃肠道肿瘤肝转移介入治疗中的比较分析[J]. 中国药物与临床， 2016， 16（6）：902-905.

[8] 崔建蓉， 崔莹. 介入治疗局部晚期宫颈癌患者的临床应用效果观察[J].海南医学院学报， 2016， 22（4）：367-369.

（收稿日期：2018-07-18）