利肾化浊汤联合重组人干扰素α2b对肾癌根治术后患者MMP-2、MMP-9含量及免疫功能和远期复发率的影响

李丹波，徐细明

(1. 湖北省丹江口市第一医院，湖北 丹江口 442700；2. 湖北省人民医院，湖北 武汉 430060)

肾癌又称肾细胞癌，是临床常见泌尿系统恶性肿瘤，以腰痛、血尿和腹部包块为典型症状，严重威胁患者生命健康[1]。目前，现代医学治疗肾癌多以根治性肾切除手术为主，术后辅助靶向治疗和免疫治疗，但价格昂贵、毒副反应较大，不能有效延缓疾病进展，远期疗效不佳[2]。研究表明，中医药辅助治疗本病强调辨证施治，具有多层次、多靶点、多方位的作用，在改善临床症状、提高机体免疫力、减毒增效、提高生活质量、预防复发转移、延长生存时间等方面疗效肯定[3]。本研究观察了利肾化浊汤联合重组人干扰素α2b对肾癌根治术后患者基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9含量及免疫功能和远期复发率的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2010年1月—2012年4月丹江口市第一医院和湖北省人民医院诊治的146例肾癌根治术后患者，均符合《实用肿瘤内科学》[4]中肾癌相关诊断标准：肾手术标本经细胞病理学或组织病理学确诊；腹部MRI、CT或PET-CT等检查表明有占位性病变；具有血尿、腹部肿块和腰腹部疼痛特征性临床表现。中医辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则》[5]中下焦湿热证诊断标准，主症：腰痛、血尿；次症：口渴、腹满纳呆、大便不爽、小便黄；舌脉：舌质红，苔黄腻，脉滑数。所有患者为单侧肿瘤，已接受肾癌根治术治疗，且顺利完成手术；年龄18～75岁；体力状况Karnofsky(KPS)评分≥60分，预计生存期≥4个月；均自愿签署知情同意书。排除转移性肾癌患者；合并严重肝、心血管和造血系统等原发性疾病者；精神疾病者；合并明显出血倾向和严重电解质紊乱者；存在免疫疗法禁忌证者；过敏体质及对本研究药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将146例肾癌根治术后患者随机分为2组：对照组73例，男42例，女31例；年龄36～75(61.42±6.39)岁；肿瘤位于左侧34例，右侧39例；Robson肿瘤分期Ⅰ期21例，Ⅱ期38例，Ⅲ期14例；病理分型透明细胞癌38例，颗粒细胞癌19例，乳头状肾细胞癌16例。研究组73例，男40例，女33例；年龄35～74(60.87±6.28)岁；肿瘤位于左侧36例，右侧37例；Robson肿瘤分期Ⅰ期22例，Ⅱ期35例，Ⅲ期16例；病理分型透明细胞癌37例，颗粒细胞癌21例，乳头状肾细胞癌15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组术后均给予常规基础治疗，包括心电监护、去枕平卧、低流量吸氧、及时除痰、调节水电解质、应用抗生素等。对照组在此基础上于术后2周给予注射用重组人干扰素α2b(北京远策药业有限责任公司，国药准字S19990013，规格：300万IU/支)皮下注射，每周3次，用药剂量呈阶梯式递增，第1个月每次300万IU，第2个月每次600万IU，第3个月每次900万IU，持续治疗3个月。研究组在对照组治疗基础上于术后2周给予利肾化浊汤治疗，处方：丹参30 g、山药30 g、蒲黄20 g、麦芽15 g、太子参15 g、凤尾草15 g、生地榆10 g、白茅根10 g、甘草10 g、大黄3 g，每天1剂，水煎分早晚2次温服，持续治疗3个月。

1.3观察指标 ①比较2组治疗前后KPS评分，记分范围0～100分，分数越高代表体力状况越好。②采集2组治疗前后外周静脉血，应用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清MMP-2、MMP-9含量，应用BD FACSCanto Ⅱ流式细胞仪检测2组治疗前后T淋巴细胞因子亚群CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+值。③对2组患者随访5年，记录2组1年、3年和5年复发率。

2 结 果

2.12组KPS评分比较 治疗前，2组KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组KPS评分均较治疗前显著升高(P均<0.05)，且研究组显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后KPS评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.22组血清MMP-2、MMP-9含量比较 治疗前，2组血清MMP-2、MMP-9含量比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组血清MMP-2、MMP-9含量均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清MMP-2、MMP-9含量比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.32组免疫功能比较 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均较治疗前显著升高(P均<0.05)，CD8+水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均显著高于对照组(P均<0.05)，CD8+显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后免疫功能比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.42组远期复发情况比较 治疗后，2组1年复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)，研究组3年和5年复发率均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组治疗后远期复发情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

肾癌发生多与高血压、体质量指数过高、长期吸氧等密切相关，其发病较为隐匿，且侵袭性较强。根治性肾切除手术是公认的肾癌治疗方式，有助于彻底清除肿瘤病灶，但有25%～50%肾癌根治术后患者在若干年出现转移和复发，因此术后辅助治疗对延长患者生存时间和降低远期复发率尤为重要[6]。研究发现，有局部浸润与转移的肾癌组织中MMP-2和MMP-9表达水平较无局部浸润与转移的肾癌组织显著增高，两者作为参与细胞外基质和基底膜降解的关键分子，其底物是各种层黏连蛋白、胶原、弹性蛋白等，关系着肿瘤细胞向远处浸润转移过程[7]。在进行根治性肾切除手术过程中，对局部肿瘤组织有过度的牵拉和损伤，致使大量MMP-2和MMP-9被释放至血液循环，血清MMP-2和MMP-9含量升高，从而发挥出介导术后肿瘤细胞增殖与侵袭的作用[8]。机体抗肿瘤免疫的主要方式是细胞免疫，而机体细胞免疫的主要效应细胞是T淋巴细胞，肾癌根治术后患者普遍表现出细胞免疫功能低下， T淋巴细胞的杀伤性和辅助性功能降低，难以杀伤肿瘤细胞，故机体免疫功能的增强有利于肾癌根治术后患者预后恢复[9]。重组人干扰素α2b免疫疗法具有明显增强机体免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖和抗肿瘤作用，其能结合机体细胞表面受体，增强巨噬细胞的吞噬作用，有利于肿瘤细胞凋亡，较好地抑制癌细胞生长与增殖[10]。但此法在临床使用过程中易出现不同程度的寒战、发热、血细胞减少、周身酸痛等不良反应，降低患者依从性，影响治疗效果[11]。

肾癌属于祖国医学“腰痛”“血尿”“癥积”等范畴，《内经·脉要精微论》云“腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣”《素问·气厥论篇》云“胞移热于膀胱，则隆，溺血”，所描述病名、症状均与现代医学中肾癌相类似[12]。现代中医认为，本病多因年老体弱、久病不愈、过度劳累、房室不节，损伤脾肾，造成脾肾气虚，运化功能失司，升清降浊失职，导致水湿内停，痰液滋生，气滞血瘀，湿、痰、气、瘀蕴结于肾，发为此病；或因饮食不节，嗜食烟酒，喜食辛辣，恣食肥甘，出现酿湿生热，致使湿热内盛，蓄积于肾，引发诸症[13]。本病本虚标实，以肾虚为本虚，下焦湿热为标实，在临床治疗中应强调利肾泄浊、清热化湿，并辅以益气生血、调理脾胃之治法。本研究所用利肾化浊汤方中丹参凉血消痈、活血祛瘀；山药补脾养胃、生津益肺；蒲黄止血、化瘀、通淋；麦芽健脾开胃、行气消食；太子参益气健脾、生津润肺；凤尾草清热利湿、消肿止痛、凉血止血；生地榆解毒敛疮、凉血止血；白茅根清热利尿、凉血止血；大黄泻热逐瘀、通利大便；甘草清热解毒、补脾益气、缓急止痛、调和诸药；诸药合用，共奏清热利湿、益气生血之功效[14]。现代药理研究表明，丹参含有酚酸类、二萜化合物等有效成分，不仅能通过提高免疫功能、诱导多种肿瘤细胞分化和凋亡、影响细胞黏附因子表达而起到抗肿瘤作用，还具有抗血栓、抗菌消炎、调节组织修复与再生、改善微循环、保肝等作用[15]；地榆中主要化学成分是糖苷、皂苷和黄酮类化合物，能阻断肿瘤细胞分裂进程，抑制肿瘤血管内皮生长因子表达，激活线粒体凋亡途径，从而较好地抑制肿瘤生长，还具有抗炎、抗菌、抗过敏、抗氧化等作用[16]；白茅根多含萜类、内酯类、甾醇类等成分，不仅能有效缓解肾小球血管痉挛，增加肾滤过率和肾血流量，起到利尿功效，还具有免疫调控、抗菌、镇痛、止血、抗氧化等多重药理作用[17]。

本研究结果显示，治疗后研究组KPS评分和CD3+、CD4+和CD4+/CD8+显著高于对照组，血清MMP-2、MMP-9含量和CD8+水平均显著低于对照组，且3年和5年复发率均显著低于对照组。提示利肾化浊汤联合重组人干扰素α2b治疗能明显升高肾癌根治术后患者KPS评分，降低MMP-2、MMP-9含量，增强免疫功能，降低远期复发率，值得探讨应用。