扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦片治疗乙型肝炎后肝硬化合并全身炎症反应综合征疗效观察

董胜肖，刘惠敏，刘文格，靳海峰

(解放军白求恩国际和平医院，河北 石家庄 050082)

慢性乙肝是临床常见病，病毒侵犯肝细胞，使肝细胞大量坏死，结缔组织增生，导致肝纤维化改变，久之会发展为肝硬化[1]。据统计，30%～50%的肝硬化患者常并发全身炎症反应综合征，机体释放过多的炎性因子，引起炎性反应失控和免疫紊乱，反过来又会进一步加重肝硬化[2]。乙肝肝硬化的基础治疗为抗病毒治疗，其通过降低病毒活性减轻肝损伤。然而单纯的抗病毒治疗可以产生耐药性，且长期使用效果会逐渐减弱，不良反应增多，所以联合中药治疗逐渐受到临床医生的重视[3]。笔者观察了扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦片对乙肝后肝硬化合并全身炎症反应综合征的患者肝纤维化指标、脂质过氧化指标和临床预后的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2012年1月—2016年12月在我院就诊的乙型肝炎肝硬化合并全身炎症反应综合征患者306例为研究对象，乙肝肝硬化的诊断参照《病毒性肝炎防治方案》[4]的诊断标准，全身炎症反应综合征的诊断参照美国胸科医师学会和危重病医学会联席会的标准[5]：体温高于38 ℃或低于36 ℃；心率>90次/min；呼吸频率>20次/min或过度通气，p(CO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；WBC>10×109L-1或<4×109L-1；上述每项计1分，2分及以上诊断为全身炎症反应综合征。患者HBV DNA阳性，患者及其家属能积极配合检查和治疗，并签署知情同意书。排除酒精性、胆汁性等其他疾病引起的肝硬化者；3个月内经过抗纤维化治疗者；妊娠妇女；伴有其他严重内科疾病者。将306例纳入研究的患者随机分为对照组和观察组，每组153例，2组性别、年龄、体温、呼吸、心率、WBC和肝功能Child-Pugh分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2治疗方法 2组均给予保肝、白蛋白等支持对症治疗，维持水电解质平衡，保证热量摄入。对照组给予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)口服，0.5 mg/次，1次/d，疗程24周。观察组在对照组治疗基础上给予扶正化瘀胶囊(上海黄海制药有限责任公司，国药准字Z20020073)口服，5粒/次，3次/d，疗程24周。

1.3观察指标 ①肝纤维化指标：分别于治疗前后采取患者晨起肘静脉血5 mL，检测透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)和层黏连蛋白(LN)水平。②脂质过氧化指标：分别于治疗前后采取患者晨起肘静脉血5 mL，检测丙二醛(MDA)、晚期蛋白氧化产物(AOPPs)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)水平。③肝功能指标及HBV DNA定量：分别于治疗前后采取患者晨起肘静脉血5 mL，检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)及HBV DNA定量。④临床预后：统计2组门静脉高压、肝性脑病、肝肾综合征和细菌感染的发生率和病死率。

2 结 果

2.12组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗后2组HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组降低程度较对照组更显著(P均<0.05)。见表2。

2.22组治疗前后脂质过氧化指标水平比较 治疗后2组MDA、AOPPs及对照组GSH-Px水平均明显降低(P均<0.05)，2组SOD水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组MDA、AOPPs水平均显著低于对照组(P均<0.05)，SOD水平显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后肝纤维化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后肝功能指标及HBVDNA定量比较 治疗后2组ALT、AST和TBil水平及HBV DNA定量均明显降低(P均<0.05)，且观察组降低程度较对照组更显著(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后脂质过氧化指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组临床预后比较 观察组门静脉高压、肝性脑病、肝肾综合征和细菌感染的发生率和病死率均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表4 2组治疗前后肝功能指标及HBV DNA定量比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5 2组临床预后比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

乙型肝炎后肝硬化常合并全身炎症反应综合征，其发病机制可能为：一方面肝细胞变性坏死，纤维组织增生和假小叶形成，从而引起肝功能减退，清除炎性因子的能力下降；另一方面乙肝后肝硬化形成的门脉高压可以引起肠道黏膜淤血、缺氧，从而导致上皮细胞变性坏死，肠道黏膜屏障破坏[6]，细菌和内毒素发生移位，引起炎性因子的释放，发生全身炎症反应综合征[7]，而全身炎症反应综合征反过来又会进一步促进肝细胞的损伤。肝纤维化诊断的金标准是肝组织活检，但由于其具有一定的创伤性，不能常规使用。血清肝纤维化四项指标与肝组织纤维化的发展程度一致，可以作为肝纤维化诊断的可靠指标[8]。

氧自由基及脂质过氧化在乙肝后肝硬化的发展过程中发挥着重要作用，其代谢产物可以激活星状细胞和Kupffer细胞，介导细胞分化和增殖，促进胶原的合成。MDA是脂质过氧化的代谢产物之一，其可以改变细胞膜的结构，降低细胞膜上ATP酶的活性。AOPPs也是标志性的氧化产物之一，可以反映机体脂质过氧化的程度[9]。SOD和GSH-Px是重要的抗氧化酶，可以清除机体过氧化产物，减轻活性氧对机体的损害，修复肝损伤[10-11]。

恩替卡韦片是鸟嘌呤核苷类抗病毒药物，其一方面可以经过磷酸化转为三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤发生作用，阻止后者与HBV DNA聚合酶的结合，从而阻止HBV DNA复制；另一方面还可以减少星状细胞的激活和胶原纤维的合成，从而减轻肝纤维化[12-13]。恩替卡韦片抗乙型肝炎病毒临床效果好，耐药率低，不良反应较少。

肝硬化属中医学中“胁痛”“肝积”“癥积”等范畴，其病机为正气不足，外感湿热，毒邪内侵致血运失畅，肝郁气滞，结而成痞，因此治疗上应当采取扶正固本、疏肝解郁、补气活血之策略[14]。扶正化瘀胶囊的主要成分为丹参、虫草菌粉、桃仁、绞股蓝、松花粉和五味子，方中的丹参可以活血化瘀、疏肝散结、理气解郁；虫草菌粉补肝益肾；桃仁活血祛瘀；绞股蓝健脾益气、清热解毒；松花粉化湿益气、祛风化瘀；五味子补肾生津。诸药合用共奏活血化瘀、益气养肝、扶正祛邪之功效。相关研究表明，扶正化瘀胶囊可以降低乙肝病毒DNA变异，可明显改善肝组织炎症反应及肝纤维化[15]。

本研究结果显示，治疗后观察组HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、ALT、AST和TBil水平及HBV DNA定量均明显低于对照组；观察组治疗后MDA、AOPPs水平降低的幅度明显大于对照组，SOD水平升高的程度明显大于对照组；观察组门静脉高压、肝性脑病、肝肾综合征和细菌感染的发生率和病死率均明显低于对照组。提示扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦片可以有效治疗乙型肝炎肝硬化合并全身炎症反应综合征，改善患者肝纤维化，机制可能与减轻脂质过氧化损伤有关。