地西他滨治疗孤立性髓系肉瘤1例报告

陈菲菲，季丽莉，刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

髓系肉瘤是髓系不成熟细胞在骨髓外形成的实体肿瘤，又名粒细胞肉瘤、髓外髓系肿瘤或绿色瘤。Burns在1811年最早报道，2002年WHO正式命名为髓系肉瘤。相关疾病可分为孤立性(骨髓未累及)或急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)、MDS/骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)、慢性髓系白血病急变期伴髓系肉瘤。孤立性髓系肉瘤一般采用经典AML诱导方案，但治疗毒副反应往往较大。本研究报道1例地西他滨治疗髓系肉瘤的成功案例。

1 病例资料

1.1 入院情况 患者，女性，28岁，因“后腹膜肿块”起病，于2017年9月15日入院。查体：一般情况可，无贫血貌，浅表淋巴结未及肿大，胸骨无压痛。心率76次/min，律齐，两肺呼吸音清，未及啰音。腹平软，肝脾未及，全腹未及包块，带入左侧肾盂造瘘引流管1根。双下肢无水肿。血常规示：血红蛋白(HB)110 g/L，平均红细胞体积(MCV) 60.9 fL，平均血红蛋白量(MCH) 18.1 pg，平均血红蛋白浓度(MCHC) 297 g/L，血小板(Plt) 210×109/L，白细胞(WBC) 6.72×109/L，中性粒细胞(N)70.5%。腹盆CT示：左侧后腹膜、盆壁及骶前见不规则软组织影，边界不清，局部盆腔肌肉受累，增强后明显强化，包绕局部髂血管，累及范围自髂总动脉分叉处下方约3 cm至盆底，左侧输尿管下段受累，其上方输尿管肾盂扩张积水；左肾强化程度明显减低；左侧盆腔见多发肿大淋巴结影(图1A)。腹膜后肿块穿刺示：镜下脂肪及横纹肌束间见弥漫生长小圆和短梭形细胞。免疫组化Vim(-)，SMA(-)，Des(-)，MyoD1(-)，Myogenin(-)，CD34()，Ki-67(3%+)，S-100(-)，Bcl-2(+)，EMA(-)，CK(pan)(-)，LCA()，CD20(-)，CD3(少量+)，CD79a(少量+)，MPO()，CD56(-)，Syn(-)，CgA(-)，CD99()，CD117()，Lysozyme(部分+)(图2)。骨髓穿刺及骨髓活检未见累及，骨髓红系增生明显活跃，部分有轻度核小浆少表现(图3)。染色体示: 46，XX。因红细胞呈小细胞低色素状态，检查铁代谢排除缺铁，与患者沟通后进一步行地中海贫血相关基因检查示：β地中海贫血CD41-42突变。诊断为髓系肉瘤和β地中海贫血携带状态。

1.2 治疗方案 入院后2017年9月15日予IA方案治疗(具体方案为：IDA 20 mg d1，10 mg d2～3；Ara-C 100 mg q12 h d1～7)。化疗后患者出现骨髓抑制，粒细胞缺乏持续16 d，无发热，HB最低59 g/L，血小板最低1×109/L，予输红细胞1个单位和血小板2个单位。

化疗后46 d，复查血常规：HB 57 g/L，MCV 64.3 fL，MCH 18.3 pg，MCHC 285 g/L，Plt 176×109/L，WBC 2.98×109/L，N 55.4%。骨髓涂片提示红系无效造血，未见粒系、巨核系病态造血，未见异常原始细胞。随访腹盆腔CT提示后腹膜肿块明显缩小(图1B)，考虑患者β地中海贫血携带状态对化疗耐受性差，在髓系肉瘤治疗有效的前提下延长化疗间隔，继续回家休养21 d。

图1 治疗前后患者病灶改变

A：治疗前；B：第1疗程IA方案后；C：第2疗程IA方案后；D：第4疗程地西他滨后

图2 后腹膜肿块穿刺病理

图3 治疗前骨髓常规(A)及骨髓活检(B)

2017年11月21日，随访血常规：HB 83 g/L，MCV 65.4 fL，MCH 18.9 pg，MCHC 289 g/L，Plt 76×109/L，WBC 5.44×109/L，N 55.3%。给予第2疗程予减量IA方案治疗(具体方案为：IDA 10 mg d1～3；Ara-C 100 mg q12 h d1～7)，患者粒细胞缺乏持续14d，HB最低49g/L，血小板最低2×109/L，予输红细胞5个单位及血小板3个单位，病程中伴有严重感染，出现感染性休克，经治疗后好转。

患者IA方案2次化疗后随访CT提示髓系肉瘤治疗有效(图1C)，但2018年1月16日随访血常规：HB 74 g/L，MCV 75.7 fL，MCH 22.8 pg，MCHC 301 g/L，Plt 80×109/L，WBC 3.18×109/L，N 50.1%。结合患者病史，继续IA方案化疗耐受性差，风险大。遂于2018年1月17日、2018年3月10日第3、4疗程改予地西他滨治疗，具体方案为20mg/m2×5 d，共治疗2个疗程。患者耐受性好，未发生粒细胞缺乏，不需要输血支持治疗。复查腹盆腔CT提示治疗有效(图1D)，4疗程后血常规：HB 76 g/L，MCV 75.0 fL，MCH 22.4 pg，MCHC 298 g/L，Plt 52×109/L，WBC 3.13×109/L，N 55.0%。因该患者同时为β地中海贫血携带状态，建议患者后续行异基因造血干细胞移植。

2 讨 论

髓系肉瘤是一种比较罕见的疾病，发病率在2/1000000。MD Anderson统计了1990～2002年髓系相关肿瘤患者，AML共1 520例，其中1.4%伴髓系肉瘤；高危MDS共402例，1.1%伴髓系肉瘤；孤立性髓系肉瘤(不伴骨髓累及)共21例[1]。髓系肉瘤较常见累及部位为淋巴结、皮肤及软组织、纵隔、睾丸等[2]。

孤立性髓系肉瘤进展为AML的时间一般为5～12个月。因此，目前孤立性髓系肉瘤的治疗主张系统性治疗，往往采用经典AML诱导方案，后续行放疗巩固，干细胞移植在髓系肉瘤巩固治疗中的作用尚待研究[3]。但经典的AML诱导方案往往有明显的骨髓抑制，患者耐受性差。

髓系肿瘤，如AML或MDS往往存在异常的甲基化。地西他滨，作为一种去甲基化药物，目前主要用于MDS、老年或复发难治AML的治疗，获得了很好的疗效，且毒副反应可耐受。本例患者为髓系肉瘤，虽为年轻女性，但由于携带地中海贫血基因，化疗后出现无效造血，贫血持续不能缓解，不能耐受IA方案的治疗，故采用了地西他滨单药的治疗。目前地西他滨治疗髓系肉瘤仅有数个个案报道，主要用于老年患者，疗效和安全性均较好。如73岁男性，MDS伴髓系肉瘤，4疗程地西他滨治疗后获得完全缓解，13个疗程后复发；93岁女性，AML伴髓系肉瘤，2个疗程地西他滨治疗后获得完全缓解，6个疗程后复发；68岁女性，孤立性髓系肉瘤予经典AML治疗后复发伴骨髓累及，2个疗程地西他滨治疗后完全缓解，目前已完成3个疗程地西他滨治疗；68岁女性，孤立性髓系肉瘤，4个疗程地西他滨治疗后部分缓解，拟治疗至完全缓解[4-5]。

β地中海贫血主要是β珠蛋白合成障碍，使α珠蛋白/非α珠蛋白比例异常引起的红系无效造血。目前研究发现地西他滨可通过作用于DNA去甲基转移酶1，激活γ珠蛋白基因的表达(非α珠蛋白)，来平衡α珠蛋白/非α珠蛋白比例，从而治疗β地中海贫血。最近的一项研究[6]报道小剂量地西他滨(0.2 mg/kg 皮下注射，每周2次，持续12周)治疗5例β地中海贫血，患者平均血红蛋白水平提升1 g/dL，显著改善了溶血性贫血及红细胞畸形。本例患者使用地西他滨主要目的是治疗髓系肉瘤，因此，采用20 mg/m2×5 d的剂量，同时考察在此剂量下是否对地中海贫血有治疗作用。治疗后，患者血红蛋白没有明显升高，但治疗期间不需要红细胞输注支持治疗，提示地西他滨耐受性好。

综上所述，地西他滨是治疗髓系肉瘤的一种有效药物，且患者耐受性好。对于无法耐受传统AML化疗方案的患者，是一种有效的治疗方案。