索拉菲尼治疗进展期原发性肝癌患者有效性及安全性研究*

汪华，赵亚宁

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者早期无明显症状，一经诊断即已进入进展期肝癌（advanced PLC，aPLC）或中晚期，失去了手术治疗的机会，预后极差。射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）是失去手术治疗机会的aPLC患者有效的治疗方法，但aPLC转移发生率高，治疗后复发多，5 a生存率在30%%以下[1，2]。索拉菲尼是一种新型的口服小分子靶向药物，我国于2013年3月批准其用于PLC的治疗，其对aPLC患者的治疗疗效已被至少两项全球多中心、随机、双盲临床试验证实[3]。但也有越来越多的研究报道，大剂量应用索拉菲尼可引发严重的不良反应，需要减量治疗或停药[4]。本研究观察了在RFA治疗后应用索拉菲尼治疗的41例aPLC患者的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年4月～2016年12月在我院诊治的aPLC患者82例，男性64例，女性18例；年龄32～65岁，平均年龄为（52.6±7.6）岁。符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》的诊断标准[5]，Child-Pugh A级42例，B级40例；病灶位于左肝39例，右肝43例；病灶直径≤3 cm 52例，＞3 cm 30例。纳入标准：东部肿瘤协作组体能状态评分0～2分、预计生存期超过12周。排除标准：①合并严重的心、肾、脑或其他严重的器质性疾病；②对本研究所使用的药物存在过敏或禁忌证者；③转移性肝癌；④Child-Pugh分级C级。剔除标准：①未按医嘱完成治疗者或未完成治疗在3月内即死亡者；②失去随访者。将82例患者按入院顺序编号，采用电脑产生的随机数字法随机分为两组，每组41例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准通过，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 使用美国Covidien公司生产的CTRF220型射频治疗仪，对所有患者实施RFA。根据病灶位置，取平卧位或左侧卧位，经多层螺旋CT扫描定位，确定肿瘤位置，选择穿刺点和进针方向。常规消毒，采用2%利多卡因局部浸润麻醉，采用三孔法，将射频消融电极针经皮下穿刺插入瘤灶内1～1.5 cm，消融范围超过病灶边缘1～2 cm，每次消融时间为12～15 min。每月行CT扫描复查，了解消融情况；在观察组，于RFA治疗前2周给予索拉菲尼（德国拜耳医药保健股份公司，国药准字H20090846）400 mg口服，2次/d。采用美国国家癌症研究所常见毒性反应标准（the national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）[6]评价不良反应。对未出现不良反应者，维持剂量至RFA治疗前1～2 d；对出现不良反应者，则将药物剂量减半；对出现3/4级不良反应者，则停药。在停药1～2 d后实施RFA治疗。在RFA治疗3～7 d后，继续给予索拉菲尼400 mg口服，1次/d。对无明显不良反应者，在7 d后改为2次/d；对出现3/4级不良反应者，则暂停用药，待不良反应降至2级或以下后恢复400 mg口服，1次/d，持续治疗12 w。

1.3 检测、检查与疗效评价 采用ELISA法检测血清碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、 血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF，美国 BioRad 公司，检测设备为美国BioRad公司生产的BioRad450酶标仪）。常规行腹部B超、MRI或CT检查。在治疗12 w后，参考欧洲癌症杂志发布的新版实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[7]，评价实体瘤控制情况，客观有效率＝（完全缓解＋部分缓解）/n×100.0%，疾病控制率＝（完全缓解＋部分缓解＋稳定）n×100.0%。随访12个月。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件包对数据行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，采用Kaplan-Meier法计算无进展生存期（progression-free survival，PFS），并行Log-rank检验，比较两组差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者剔除情况 2例观察组患者因未按医嘱完成治疗而被剔除，3例对照组患者失访，其余病例均完成治疗和随访。

2.2 实体瘤控制情况 在治疗12 w末，两组疾病控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组客观有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 1）。

2.3 两组血清AFP和细胞因子水平比较 见表2。

2.4 两组肝功能指标变化的比较 见表3。

2.5 两组PFS比较 随访12个月，观察组中位无进展生存期（PFS）为10.2个月（95%CI为7.4～11.5），对照组为7.9个月（95%CI为 6.0～10.1），经Log-rank检验显示两组差异有统计学意义（P＜0.05，图1）。

表1 两组实体瘤控制情况[n（%）]比较

表2 两组血清AFP和细胞因子水平（±s）比较

表2 两组血清AFP和细胞因子水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 AFP（μg/L） bFGF（pg/mL） VEGF（pg/mL）观察组 治疗前 41 464.4±15.3 8.7±2.1 264.5±32.5治疗后 39 184.7±10.5① 3.8±1.3① 172.3±25.4①对照组 治疗前 41 465.8±15.9 8.9±2.4 262.5±35.6治疗后 38 213.6±11.6 6.4±2.0 210.5±28.3

表3 两组肝功能指标水平（±s）比较

表3 两组肝功能指标水平（±s）比较

例数 TBIL（μmol/L） Alb（g/L）观察组 治疗前 41 16.9±2.2 43.3±3.8治疗后 39 22.0±3.1 34.5±3.9对照组 治疗前 41 16.4±2.5 43.1±3.6治疗后 38 23.5±3.6 35.5±4.1 AST（U/L）48.8±5.3 49.6±8.2 49.3±5.9 54.3±6.3 ALT（U/L）34.1±5.2 47.4±8.0 35.6±5.6 53.7±6.2

图1 两组Kaplan-Meier PFS曲线

2.6 两组不良反应发生情况 在治疗过程中，两组腹胀、疲劳和发热发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组手足综合征、皮疹、白细胞减少、口腔黏膜炎、脱发和肝功能异常发生率显著多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表 4），观察组个别患者在服药过程中出现一过性血清AST和ALT水平轻度升高，经对症处理后恢复。

表4 两组不良反应发生率[n（%）]比较

3 讨论

控制癌细胞扩散及延长生存期是aPLC治疗的主要目的。研究发现，索拉菲尼可影响癌细胞的扩散而控制病灶转移及复发[8-11]。在大鼠肝癌模型用药也提示，与单独RFA或经导管肝动脉栓塞术处理相比，联合使用索拉菲尼可抑制肿瘤转移及复发。对于PLC患者加用索拉菲尼治疗后，患者实体瘤治疗后客观有效率为52.1%，显著高于对照组的33.3%[12-15]。本研究治疗后两组疾病控制率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组肿瘤客观有效率显著高于对照组（P＜0.05）。此外，在12个月的随访期内，观察组中位无进展生存期为10.2个月，显著长于对照组的 7.9 个月（P＜0.05），与有关报道[16，17]相符，进一步说明在RFA治疗后给予索拉菲尼巩固治疗较单纯RFA治疗对实体瘤的控制效果更好，可有效延长患者无进展生存期。

索拉菲尼治疗PLC患者的疗效被临床多项研究所证实，但近年来也发现索拉菲尼可引发的不良反应，这方面的报道越来越多，严重的可发生肝衰竭等致死性不良反应[18]。索拉菲尼治疗PLC患者腹泻发生率为34%，皮疹发生率为35%、手足综合征发生率为27%，口腔黏膜炎发生率为19%[19]。索拉菲尼治疗PLC患者高血压发生率为42%[20]。本研究治疗后两组腹胀、疲劳、白细胞减少和发热发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组手足皮肤综合征、皮疹、白细胞减少、口腔黏膜炎、脱发和肝功能异常发生率显著多于对照组（P＜0.05）。此外，观察组在用药后部分患者血清AST和ALT一过性升高，存在一定的肝功能损伤的可能，但除了手足皮肤综合征外，其他不良反应均较轻微，减量用药及对症处理后均好转。