替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效及安全性分析*

王耀峰

目前，作为一线抗病毒药物的替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV），一直是WHO、美国肝病协会（American Association for the Study of Liver Disease，AASLD）和我国防治指南认可和推荐的药物[1-5]。本研究应用TDF和ETV治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者，观察了临床疗效和安全性，以为临床治疗CHB患者提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月～2016年12月我中心诊治的CHB患者60例，40例，女20例；年龄30～55岁，平均年龄为（35.0±7.41）岁。体质指数为（18.7±2.5）kg/m2。符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）的诊断标准，纳入患者均为未接受过核苷（酸）类或α-干扰素抗病毒治疗者，血清HBeAg阳性，HBV DNA＞1×105copies/mL，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高超过正常值上限2倍。排除标准：①合并HCV和HIV感染者；②患有酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤患者；③妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分成两组，两组在年龄、性别、体质指数和肝功能损害程度等一般资料方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过本院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 30例患者接受替诺福韦酯片【韦瑞德，葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字H20153090】300 mg口服，1次 /d；给予另 30例患者恩替卡韦片（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20080798）0.5 mg口服，1次/d。两组均观察96 w。

1.3 检测方法 使用罗氏P800全自动生化分析仪检测肝肾功能指标；采用CHEMCLIN1500化学发光法检测HBV血清标志物（北京科美生物技术公司）；采用CFX Connet实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（美国伯乐公司仪器和湖南圣湘生物技术公司试剂）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0软件处理数据，计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料的比较采用x2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清HBV DNA和ALT水平比较 观察96 w，两组血清HBV DNA水平均迅速降低，血清ALT水平恢复正常，但在早期，TDF治疗组疗效优于 ETV 组（P＜0.05，表 1、表 2）。

2.2 两组病毒学应答率比较 在前12 w，TDF组病毒学应答率显著高于ETV组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；随着连续服药抗病毒治疗，两组病毒学应答率无显著性差异（P＞0.05，表 3）。

2.3 两组血清ALT复常率比较 各观察时段，两组血清ALT复常率无显著性相差（P＞0.05，表4）。

2.4 两组血清HBeAg转阴率比较 在观察期内，两组血清HBeAg阴转者都很少（表5）。

表1 两组血清 HBV DNA 水平（lg IU/m L，±s）比较

表1 两组血清 HBV DNA 水平（lg IU/m L，±s）比较

与ETV组比，①P＜0.05

例数 治疗前 12 w 24 w 48 w 72 w 96 w TDF 30 7.5±0.9 1.7±1.4① 1.1±1.0① 1.0±0.8 0.7±0.6 0.6±0.5 ETV 30 6.8±1.5 2.1±1.1 1.8±1.1 1.0±0.7 0.8±0.8 0.9±0.8

表2 两组血清 ALT水平（U/L，±s）比较

表2 两组血清 ALT水平（U/L，±s）比较

与ETV组比，①P＜0.05

例数 治疗前 12 w 24 w 48 w 72 w 96 w TDF 30 205.8±23.8 80.7±8.6① 49.7±12.5① 46.2±6.7 42.5±6.5 41.8±2.4 ETV 30 199.0±25.9 99.8±11.0 59.3±9.4 53.9±8.8 44.62±7.4 42.7±4.5

2.5 两组治疗完成和不良反应发生情况比较 在治疗过程中，两组均无中断治疗的患者；TDF治疗组出现四肢无力2例，头晕1例，ETV治疗组出现皮疹3例，肝区不适2例。

表3 两组病毒学应答率（%）比较

表4 两组血清ALT复常率（%）比较

表5 两组血清HBeAg转阴率（%）比较

3 讨论

HBV感染者在任何时期其血液都具有传染性，而传播HBV的主要途径是经血传播。除此之外，也可以是母婴传播[6，7]，携带HBV的母亲在分娩前后通过血液或密切接触传染给婴儿，而一旦健康的胎儿和新生儿感染了乙型肝炎病毒，有90%以上的概率将成为慢性病毒携带者；密切接触也是最常见的传播HBV感染的常见方式，比如性接触传播[9]。还有一种传播途径就是医源性传播，如使用了受污染或者不严格消毒的采皿器、针头和针管等，但这种情况已非常少见。

在免疫功能低下的患者，如白血病、肿瘤，艾滋病、血液透析或肾移植受者，感染HBV后容易发展为慢性乙型肝炎。在有慢性肝病、疟疾、结核病、血吸虫病史的患者，感染HBV后不仅易发展为CHB，而且预后更差。

荟萃分析表明，应用普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，血清HBeAg转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率和HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。国际多中心随机临床对照试验显示，血清HBeAg阳性的CHB患者在接受聚乙二醇化干扰素α-2a治疗48周，停药随访24周时，血清HBeAg转换率为32%[10，11]。国外研究显示，对于 HBeAg阳性的 CHB 患者，应用聚乙二醇化干扰素α-2b也可取得类似的病毒学应答率，有一些患者能获得血清HBeAg转换和HBsAg消失[12，13]。但应用核苷类药物，往往只能获得病毒学应答，而少有血清学应答者[14]。

拉米夫定和阿德福韦酯是早期被应用于治疗CHB患者的口服抗病毒药物[15，16]。研究发现，长期应用会导致耐药的发生。随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性的CHB患者，恩替卡韦治疗48周时血清HBV DNA下降者为67%，血清ALT复常者为68%，有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者，但血清HBeAg转换率也只有21%[17]。长期随访研究表明，对于获得病毒学应答的CHB患者，继续治疗可保持较高的血清的持HBV DNA抑制效果。一项研究显示应用恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%～3.3%。全球多中心临床试验表明，对于血清HBeAg阳性患者，应用TDF治疗52周时，血清HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%，血清ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组[18]。

近几年来，国内外应用抗病毒药物的临床试验研究比较多[19，20]，显示经过核苷（酸）类似物的治疗，CHB患者病情得到有效的控制，能够最大程度地抑制HBV DNA复制，改善肝功能，抑制肝纤维化，控制肝硬化病情，治疗效果显著，无明显的不良反应，安全性高。

TDF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，适用于治疗CHB患者，能够有效对抗多种病毒。与食物同时服用，其生物利用度高达40%。TDF能够通过其活性成分替诺福韦双磷酸盐与天然脱氧核糖底物相竞争，抑制HBV逆转录酶活性，从而达到终止病毒DNA复制，减轻肝损害，降低各指标的目的。ETV也是一种核苷酸类似物，能够对HBV DNA多聚酶有抑制作用，经过磷酸化进一步转变成具有活性的三磷酸盐，胞内半衰期为15 h。同样，通过与天然脱氧核糖底物竞争，其三磷酸盐能抑制病毒逆转录酶的合成和复制。TDF适用于病毒DNA复制活跃、血清ALT水平持续升高、肝组织学显示活动性病变的CHB患者的治疗。

本研究显示，在治疗观察的96周里，两组患者血清HBV DNA和ALT水平均显著下降，但在治疗的早期，TDF组下降幅度要明显大于ETV组，显示出其能更快速地发挥作用。两组HBV DNA转阴率也不断升高，但两组血清HBeAg转阴病例均很少。观察表明，两组不良反应发生率均很低，且一些患者在应用药物过程中的不适，很难确定与服药有关。

综上所述，应用TDF或ETV两种药物对初治的CHB患者均能获得有效快速的抑制HBV DNA复制，恢复血清ALT水平，取得良好的病毒学应答和生化学应答的治疗目的，不良事件发生率很低。相比之下，TDF具有较强的抗病毒和早期快速发挥效力的能力，抗病毒效果和安全性或许更优，但长期应用的效果如何，以及应用核苷（酸）类抗病毒治疗很难获得血清学应答的问题，仍需要进一步研究解决。