维生素B6用于预防卡培他滨所致手足综合征的Meta分析与GRADE评价

赵德华，楚明明，陈 静，贾 霖，韩建军，何 霞，龙小庆，王继生*

0 引言

卡培他滨(Capecitabine，Cape)为氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，体外无活性，口服吸收后在肝脏代谢为5′-脱氧-5-氟胞苷(5′-DFCR)，然后在肿瘤组织和肝脏中转化为5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(5′-DFUR)，最后在肿瘤组织中经胸腺嘧啶磷化酶催化，转化为5-FU[1-2]。由于Cape本身及其中间代谢产物(5′-DFCR和5′-DFUR)均无活性，需要转化为5-FU才能发挥抗肿瘤作用，加上5-FU在肿瘤组织中的浓度显著高于血液和其他组织，故Cape具有较低的毒副反应[3]。

在Cape所有的毒副反应中，HFS的发生率最高(约60%)，主要表现为皮肤感觉异常(麻木感、麻刺感、烧灼感、疼痛)、红肿、水泡、过度角化、皲裂、脱皮脱屑等[4]。严重的HFS可导致患者减量或停药，降低患者依从性，从而影响药物疗效，因此，如何降低Cape所致的HFS已成为临床迫切需要解决的问题[5]。有报道，VitB6可以用于预防和治疗Cape所致的HFS，但其有效性存在争议，部分研究结果表明，VitB6可以降低Cape所致的HFS[6]，而另一部分研究则得出了不同的结果[7-12]，因此，本研究对被纳入的随机对照研究进行Meta分析和GRADE评价，以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“维生素B6”、“卡培他滨”、“手足综合征”、“随机对照研究”为关键词对PubMed、EMbase、Cochrane Library、知网、万方、维普等数据库进行检索。对文献引用的相关文献进行二次检索以扩大检索范围，检索年限至2017年7月，检索文献语种限定为英文和中文。

1.2 文献纳入标准 文献的纳入标准包括：使用Cape的患者；预防性使用VitB6；将VitB6与空白组进行对比；研究结果完整；临床研究；公开发表的随机对照研究。

1.3 数据提取 两位研究者独立提取符合条件的数据，包括：第一作者，发表时间，干预组，对照组，样本量，年龄，男性比例，总HFS事件，2/3级HFS事件。若文献提供的信息不全，研究者将通过与作者联系来获得相关信息，然后再决定是否纳入该文献。当两位研究者出现意见分歧，由第3位研究者协助解决分歧。采用美国国家癌症研究所常见毒性标准(National cancer institute common toxicity criteria，NCI-CTC)对HFS严重程度进行分级。见表1。

表1 HFS分级

1.4 文献质量评价 采用偏倚风险评估工具(Cochrane Handbook V5.0.2)对纳入的研究进行质量评价[13]，评价指标包括：随机序列产生，分配隐藏，盲法，数据完整性，选择性报告研究结果以及其他偏倚来源。如果所有指标均评定为低偏倚风险，则该研究偏倚风险低；如果1个或多个指标评定为不清楚，则该研究偏倚风险不确定；如果1个或多个指标评定为高偏倚风险，则该研究偏倚风险高。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件对数据进行统计学分析。采用比值比(Odds ratio，OR)统计HFS的发生率，选择95%作为置信区间(CI)。若OR>1，表明VitB6组的HFS发生率高于空白对照组；反之，若OR<1，则表明VitB6组的HFS发生率低于空白对照组。采用χ2检验来检验各研究间的异质性，显著水平为α=0.05，若P≥0.05，I2≤50%，表明各研究间的异质性差异无统计学意义，可采用固定效应模型；若P<0.05，I2>50%，则表明各研究之间的异质性差异有统计学意义，可采用随机效应模型。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

1.6 GRADE证据质量评价 采用国际上通用与推荐的GRADE证据质量分级系统对结局指标的证据质量进行评价。在GRADE质量评价系统中，RCT试验为最高等级证据，此外，有5个降级条件和3个升级条件来全面评估证据质量等级的高低。降级条件包括：研究的局限性、发表偏倚、研究的不一致性、研究结果的间接性、研究的不精确性；升级条件包括：大效应量、所有混杂因素影响及量效关系。

2 结果

2.1 纳入文献 检索相关文献共1 128篇，对文献进行筛选，剔除重复文献、非随机对照研究、结果不完整以及Meta分析[12-15]，最终有5篇文献被纳入系统评价。见图1。纳入文献的基本信息见表2。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量 被纳入的5项研究均为随机对照研究，其中有4项为双盲研究，但均未描述具体的随机分配方法(表3)。以临床疗效绘制漏斗图，由漏斗图可知，图形基本对称，提示无明显的发表偏倚。见图2。

2.3 HFS事件 各研究不存在异质性(P=0.90，I2=0)，故采用固定效应模型对各研究的HFS事件进行分析，结果表明，两组HFS事件的发生率差异无统计学意义(OR=0.85,95%CI:0.63～1.16,P=0.31)，见图3。

表2 纳入文献基本信息

表3 纳入文献的方法学质量评价

图3 森林图-HFS事件

2.4 2/3级HFS事件 各研究不存在异质性(P=0.65，I2=0%)，故采用固定效应模型对各研究的2/3级HFS事件进行分析，结果表明,两组出现2/3级HFS事件的概率差异无统计学意义(OR=0.87,95%CI:0.63～1.18,P=0.37)，见图4。

2.5 GRADE证据质量评价 采用GRADE profiler 3.6软件对各结局指标进行证据分级(图5)。由结果可知，VitB6组和空白对照组的结局指标证据分级：总HFS事件和2/3级HFS事件分别为中级和高级，提示该Meta分析结果的可信度较高，可以在临床进行推广。

3 讨论

HFS多出现于手掌和足底，诱发HFS的药物主要包括Cape、5-FU、酪氨酸激酶抑制剂、阿糖胞苷、依托泊苷、多柔比星脂质体等，其中发生率最高的药物为Cape和多柔比星脂质体，其次为5-FU[16]。Cape与多柔比星脂质体发生HFS的概率分别为43%～71%和50%。而5-FU发生HFS的概率与给药方式相关，静脉滴定与持续输注的HFS发生率分别为13%和34%[17]。目前，HFS发生的机制还不明确，可能的机制主要包括环氧合酶介导的炎症反应，Cape及其代谢产物的累积，以及代谢酶和转运蛋白的过表达[16]。

目前临床多使用尿素软膏、糖皮质激素、烟碱、维生素E、VitB6、水飞蓟素、中药及环氧合酶-2抑制剂来预防或治疗Cape所致的HFS[18-20]，其中以VitB6的使用最为广泛，但其有效性存在争议。多项随机对照研究结果表明，VitB6对Cape所致的HFS无预防作用。此外，von Gruenigen等[21]的研究结果也表明，VitB6对多柔比星脂质体所致的HFS也无预防作用。

VitB6用于预防Cape所致HFS的常规剂量为150～200 mg/d，而根据相关临床研究结果可知，该剂量下的VitB6对于Cape所致的HFS无预防作用。但若增加VitB6的用量，其预防作用是否可以得到改善，关于这一假想，Chalermchai等[22]进行了一项随机对照研究来对比VitB6200、400 mg用于预防Cape所致的HFS的有效性，结果表明，高剂量组HFS的发生率显著低于低剂量组(39% vs.71%，P=0.031)，此外，高剂量组未发生3级HFS事件，而低剂量组3级HFS事件的发生率为10.7%。但与低剂量组相比，高剂量组的肿瘤治疗效果更差，疾病控制时间更短。由于该研究的样本较少(56例)，具有一定的局限性，故需要更大样本的随机多中心临床研究来证实。

图4 森林图-2/3级HFS事件

图5 GRADE证据评价结果

本研究对被纳入的5项随机对照研究进行Meta分析，并对分析结果的证据质量级别进行GRADE评价，结果表明，VitB6不能有效预防Cape所致的HFS。虽然有一项研究表明高剂量的VitB6可能对HFS有预防作用，但也伴随着肿瘤治疗效果的下降，故在临床上难以进行推广[22]。而目前也并无相关的标准方案用于预防或治疗Cape所致的HFS，除了使用VitB6外，相关研究表明，10%尿素软膏[18]和塞来昔布[19]对Cape所致的HFS有预防性作用，但多为单中心的随机对照研究，且样本量较少，仍需要更大规模的临床研究去证实。