老年精神障碍患者服用喹硫平的疗效、不良反应及药物浓度的相关性研究

李 红，李方捷，马 燕，毛叶萌

0 引言

1 资料与方法

1.1 研究对象 自然状态下，采用自身对照，选取上海市精神卫生中心2017年1-12月收治入院的老年精神障碍患者70例，其中男34例，女36例，年龄65～93岁，平均(77.40±7.98)岁；病程0.17～58年。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：①均符合精神与行为障碍分类(ICD-10)的诊断标准；②年龄≥65岁，性别和受教育程度不限。排除标准：①严重意识障碍、严重失语、严重癫痫、肝硬化、急慢性肾功能衰竭等躯体疾病，窄角型青光眼；②符合ICD-10诊断标准的药物、酒精依赖患者；③中途换用其他抗精神病药物或加用其他抗精神病药物的患者，严重不良反应，疾病明显恶化，患者及家属拒绝继续治疗。

1.4 血药浓度测定 在治疗后第2、4、8周(服药前，距前一次服药约12 h)采集静脉血，血药浓度测定采用高效液相色谱法。

色谱条件：Agilent HP1100高效液相色谱仪，色谱柱：Thermo Beta BasicTM(50 mm×4.8 mm)；流动相：缓冲液(含8%磷酸二氢铵，冰醋酸、四甲基乙二胺调pH)-甲醇=4∶7，流速：1 ml/min，检查波长：254 nm，柱温：40 ℃，进样量：20 μl。

1.5 疗效评价 于治疗前、治疗后第0、2、4、8周采用神经精神科问卷(NPI)、临床疗效总评量表(CGI)进行评定。NPI：①调查内容，由妄想、幻觉、激越、抑郁/心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、脱抑制、易激惹和(或)不稳定、异常的运动行为、睡眠障碍、食欲和进食障碍等12项行为领域构成；②评分方法，按照统一的标准，由临床医生对患者治疗前后的神经精神症状进行调查，“否”记为0分，若为“有”则进一步通过问卷中的问题确定具体症状表现，同时进行评价发生的频度和严重程度。症状发生频度分为4级，Ⅰ级为偶然(<1次/周)，Ⅱ级为经常(1次/周)，Ⅲ级为频繁(1周数次)，Ⅳ级为非常频繁(≥1次/d)。症状严重程度的评价分为3级，Ⅰ级为轻度，Ⅱ级为中度，Ⅲ级为明显。症状发生频率与严重程度的乘积即为本项评分，12条条目之和即为神经精神问卷调查最终评分。

CGI是一份总体评定量表，用于评定临床疗效，用于任何精神科治疗和研究的对象。量表分为SI、GI、EI 3项，本研究采用前2项。①病情严重程度(Severity of illness，SI)，采用0～7分的8级计分法，根据具体患者的病情与同一研究的其他同类患者比较，作出评定，“0”无病、“1”基本无病、“2”极轻、“3”轻度、“4”中度、“5”偏重、“6”重度、“7”极重；②疗效总评(Global improvement，GI)：采用0～7分的8级计分法。根据被评者目前病情与入组时相比，做出评定，“0”未评、“1”显著进步、“2”进步、“3”稍进步、“4”无变化、“5”稍恶化、“6”恶化、“7”严重恶化。评定是直接根据上次评定后的情况进行评定，GI需将评定时间范围内的情况与入组时相比，然后做出评定。

UKU精神科药物不良反应量表：该量表包括3个部分，单个症状评估量表、总体评估量表及不良反应对后续治疗的影响。共纳入48个症状，分为精神性、神经性、自主神经性及其他4类，后者主要为皮肤、内分泌及性相关不良反应，评分采用4分制，同时考虑了药物不良反应之间的相关性。

2 结果

2.1 研究对象的人口统计学特征 对完成研究的患者进行数据分析，不同严重程度患者(轻、中、重度功能障碍分别占7.10%、60.00%、32.90%)的性别、年龄、受教育水平、婚姻状态等情况见表1。

表1 受试者的人口学特征

2.2 各组疗效比较 经喹硫平治疗后，轻、中、重度功能障碍组病情变化情况见表2。

表2 各组患者治疗前后病情变化情况

2.3 量表评分比较

2.3.1 NPI量表评分 治疗后，患者NPI总分逐渐降低。治疗2、4、6、8周后，NPI总分(11.50±10.81、8.10±8.73、5.97±7.22、4.95±6.80)较治疗前(15.75±12.02)降低，差异有统计学意义(P<0.05)；此外，第4周与第2周、第6周与第4周、第8周与第6周比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2 CGI量表评分比较 治疗2、4、6、8周后，受试者CGI-SI评分(3.84±0.92、3.54±0.93、3.21±0.99、3.27±1.35)较治疗前(4.21±1.15)降低，差异有统计学意义(P<0.05)；此外，第4周与第2周、第6周与第4周比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前及治疗后2、4、6、8周，受试者CGI-GI量表评分分别为4.21±1.15、3.84±0.92、3.54±0.93、3.21±0.99、3.27±1.35。其中，第4周与第2周、第6周与第4周比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 喹硫平血药浓度与病程、年龄、性别、疗效的关系 患者的年龄≥65岁，其中65～70岁20例，71～75岁10例，76～80岁14例，≥81岁27例。治疗后第2、4、8周的血药浓度与患者病程、年龄、性别无明显相关性(P>0.05)。

喹硫平治疗前与治疗第2、4、8周NPI、CGI评分两两比较，治疗第4周的CGI-GI评分(H=57.58，P<0.05)与第2周比较差异有统计学意义。第8周NPI(H=59.48，P<0.05)、CGI-GS(H=53.71，P<0.05)评分与第4周比较差异有统计学意义。见表3。

表3 药物浓度与疗效的关系

注：*与第2周比较，P<0.05;#与第4周比较，P<0.05

2.5 不良反应 治疗期间共出现26例不良反应，其中，失眠、嗜睡5例(19.2%)，便秘2例(7.7%)，心律失常3例(11.5%)，EPS 4例(15.4%)，肝功能异常6例(23%)，体位性低血压2例(7.7%)，高催乳素血症2例(7.7%)。治疗前后UKU量表评分发现，治疗第2周评分值为13分，第4周为9分，第8周为6分，两两比较发现，治疗2、4、8周与治疗前(0分)相比，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗4周与治疗8周相比，差异无统计学意义(P>0.05)。相关分析表明，喹硫平治疗期间出现的不良反应与血药浓度无明显相关性(P>0.05)。治疗期间出现的不良反应，对不能自行缓解的患者给予相应药物进行处理，观察期内均好转。

3 讨论

喹硫平是一种神经递质受体拮抗剂类抗精神病药物[7-9]。研究表明，对于阳性症状或其他精神病理学改变，喹硫平与经典抗精神病药物有相似的临床效果，且较少产生如催乳素水平异常、锥体外系反应、体重增加、心电图异常等不良反应，安全性高，比较适合老年精神障碍患者。本研究选择70例符合纳入标准的老年精神患者，经过8周的治疗观察，通过对患者治疗前后的量表评定，结果显示，治疗后，患者的妄想、幻觉、激越、情感淡漠、易激惹和不稳定等症状及问卷总评分好转57例，无效13例，有效率81.4%。本研究结果显示，喹硫平血药浓度变化与老年患者的年龄、性别、病程无明显相关性。有研究表明，年龄>70岁的患者血药浓度较高。Aichhorn等[10]研究提示，年龄可能是影响血药浓度的因素，可能与老年患者肝功能下降、体内CYP3A4水平降低、药物清除减少有关，建议老年患者剂量应适当减少。然而本研究未发现年龄与血药浓度的相关性。

本研究显示，治疗第8周的NPI、CGI-SI评分与第4周相比、第4周CGI-GI评分与第2周相比，差异均有统计学意义。相关分析表明，喹硫平的血药浓度与不良反应的发生无明显关联。有报道，喹硫平的血药浓度与临床疗效存在一定的相关性，尚需进一步验证，可能与疾病的严重程度、疗效评价方法、患者的个体差异等多种因素有关。本研究显示，患者治疗前后UKU评分差异有统计学意义，两两比较中，第2、4、8周与治疗前相比，差异均有统计学意义；治疗第4周与第8周差异无统计学意义。相关性分析表明，不良反应的发生与血药浓度无明显关联。有研究提示，女性某些不良反应的发生与浓度之间存在关联[11]，部分研究则认为无明显相关[12]。

综上所述，喹硫平可有效治疗老年精神障碍患者，对于伴发精神障碍的老年患者具有一定疗效，不良反应少且轻，安全性好，有利于提高患者依从性。但本研究在自然状态下进行，脱落率较高，同时样本小，观察时间短，观察结果还需要更大样本的支持，其远期疗效和不良反应也有待进一步观察研究。