贝伐单抗联合TACE治疗原发性肝癌近远期疗效评价

孙健铭，杨彦林，王继光

0 引言

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤，主要起源于肝细胞或肝内胆管细胞，目前，全球每年新发病例达60多万，而我国占到半数以上。流行病学调查显示，我国肝癌的发病率逐年升高，其世界标化发病率(25.7/100 000)仅次于肺癌和胃癌，而死亡率(23.7/100 000)仅次于肺癌[1]。原发性肝癌的确切病因和发病机制尚未明确，主要考虑与肝硬化、病毒性肝炎、黄曲霉素等致癌化学物质等因素有关[2]，而大多患者由乙肝、丙肝等慢性肝炎后肝硬化发展而来，其早期发病较隐匿，患者通常在出现黄疸、腹水、恶病质后寻医就诊，此时已发展至中晚期，失去手术指征，自然生存率极低。研究证实，肝癌细胞对于放疗和全身化疗欠敏感，整体疗效欠佳。肿瘤血管形成活跃是原发性肝癌的突出特征[3]，使得经导管动脉化学栓塞(TACE)成为无法手术切除患者的标准治疗方案[4-5]，但因原发性肝癌高复发的特点，仍有部分患者在经TACE治疗后，肿瘤血管再生出现复发，从而导致病情进展，严重影响患者预后质量。近年来，针对肝癌抗血管药物已取得一定进展，其中贝伐单抗属于重组人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体[6]，能与内皮细胞表面受体竞争性结合VEGF，抑制肿瘤内新血管生成，是目前原发性肝癌治疗的新方向。因此，本研究就此课题展开报道，旨在为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象：我院2014年2月至2015年10月收治的106例原发性肝癌患者。纳入标准[7]：①均符合《原发性肝癌诊疗规范》相关诊断标准，且经CT/MRI/B超等影像学检查证实；②肿瘤分期系统(TNM)分期均≥Ⅲ期，Child-Pugh分级均为A/B级；③初治且无法行手术切除治疗，并满足TACE和贝伐单抗治疗适应证；④均无严重的心脑血管、肝肾等器官组织疾病；⑤未出现肿瘤远处转移、明显黄疸、腹水；⑥均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①弥漫性肝癌或继发性肝癌；②治疗前曾接受放化疗等综合手段治疗；③合并其他部位恶性肿瘤或严重的免疫系统、血液系统疾病者；④治疗后未接受随访或随访资料不全者。

采用随机数字法将其分为2组，每组53例。对照组男31例，女22例，年龄38～71岁，平均年龄(51.45±11.60)岁。Child-Pugh分级：A级30例，B级23例。TNM分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期18例。肿瘤最大直径≤5.0 cm共21例，>5.0 cm共32例。观察组男33例，女20例，年龄36～73岁，平均年龄(51.73±10.91)岁。Child-Pugh分级：A级32例，B级21例。TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期20例。肿瘤最大直径≤5.0 cm共23例，>5.0 cm共30例。两组患者性别比例、年龄、Child-Pugh分级、肿瘤直径及TNM分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患者均采用改良Seldinger技术经皮股动脉穿刺插管，经DS引导行腹腔干动脉、肠系膜上动脉血管造影，若显影不清可行腹主动脉和右膈动脉造影，明确肿瘤数目、大小、位置及供血动脉后，将导管超选择性插入肿瘤供血血管，尽量使导管顶端置于胆囊动脉和膈动脉供血支开口处，避免远端血管栓塞，随后向供血动脉内注入1.0 g 5-氟尿嘧啶(西安海欣制药有限公司，批号：H20050511)、90～140 mg奥沙利铂(江苏奥赛康药业股份有限公司，批号：H20064296)、10～30 mg 8.0%碘化油以及明胶海绵碎块混合乳化物。观察组患者在TACE治疗前经导管动脉灌注贝伐单抗(瑞士罗氏制药公司，S20120068，100 mg/4 ml)治疗，4.0～6.0 mg/kg，两组患者均连续治疗6周。治疗期间密切观察患者身心健康，如出现感染等突发情况应积极对症治疗。

1.3 观察指标 ①比较两组患者的治疗总有效率；②比较两组患者治疗前后的血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平和卡氏(KPS)评分；③治疗后随访2年，比较两组患者的治疗后1年、2年生存率。

1.4 疗效标准及检测方法 参考改良实体瘤疗效评价标准(mRCIST)关于原发性肝癌疗效标准[7]进行分级。①完全缓解(CR)：经治疗后肿瘤病灶完全消失；②部分缓解(PR)：经治疗后肿瘤病灶体积缩小>50.0%；③病情稳定(SD)：经治疗后肿瘤病灶体积缩小≤50.0%；④病情进展(SD)：经治疗后肿瘤病灶体积增大或出现新病灶。临床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%，总有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。

采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪检测治疗前后的血清AFP和CEA水平，用KPS评分评价患者体力状况，满分为100分，分数越高提示体力越好、耐受化疗能力越强。

2 结果

2.1 两组患者CBR、RR比较 观察组的CBR、RR均高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者血清AFP、CEA水平和KPS评分比较 治疗前，两组患者的血清AFP、CEA水平和KPS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组AFP、CEA水平均低于对照组(P<0.01)，KPS评分高于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 两组患者治疗后1年、2年生存率比较 治疗后随访2年，观察组患者的1年生存率和2年生存率均高于对照组(P<0.01)，见表3、图1。

表1 两组患者CBR、RR比较(例，%)

注：*与对照组比较，P<0.05(*1χ2=4.14，*2χ2=4.47)

表2 两组患者的血清AFP、CEA水平和KPS评分比较

注：#与治疗前比较，P<0.05

表3 两组患者治疗后1年、2年生存率比较(%)

图1 两组随访期间生存曲线

3 讨论

肝癌的确切病因和发病机制尚未明确，手术切除是早期肝癌的首选治疗手段，但因其发病较隐匿，早期缺乏特异性症状体征，导致临床上满足手术切除指征的患者不足20.0%[8]。我国大多就诊的肝癌患者已进展至中晚期，失去手术切除指征，自然生存期仅为6个月左右，即使行放化疗等综合治疗方案，5年生存率仍极低。基于肝癌血管形成活跃的特征，使得肿瘤血管靶向治疗成为无法行手术切除肝癌的新的治疗方向，其中TACE是肝癌最常用的治疗手段，是目前中晚期原发性肝癌的标准治疗方案。TACE首先通过注入碘化油栓塞血供动脉，达到阻断肿瘤四周供血的目的，使肿瘤细胞缺血缺氧性坏死，同时局部注入化疗药物，使化疗药物沉积于肿瘤血管，集中杀死肿瘤细胞，且避免化疗药物对正常组织的损伤，减少化疗药物所致的不良反应[9-11]。此外，经栓塞动脉血流缓慢，血药浓度维持时间长，可延长药效作用时间，且TACE可刺激机体免疫反应，实现协同治疗效应[12-13]。由于肝脏解剖结构复杂，血供网络丰富，其血管具有双重性和侧支循环等特征，TACE治疗后，因VEGF持续高表达，导致肿瘤血管新生、再通、代偿以及血管通透性增加，最终导致病情进展，单纯TACE很难完全阻止肿瘤血供，肿瘤完全坏死率不足30.0%[14]。同时，预后还受肝功能、肿瘤负荷、胆红素、肿瘤血供及边缘情况等因素影响。因此，提高原发性肝癌治疗应答率，最大限度减少肝功能损害，是提高其疗效的关键。

抗血管生成疗法是肿瘤血管靶向治疗的重要部分，与血管阻断疗法的机制完全不同，近年来，随着多种抗血管生成药物推广于临床，为原发性肝癌治疗提供了全新方向[15]。贝伐单抗属于重组人源化抗IgG1单克隆抗体，是一种抗血管生成药物[16]。体内及体外研究均证实，IgG1抗体可特异性结合VEGF，通过阻断其活性，从而抑制肿瘤新血管生成。目前，贝伐单抗在转移性结直肠癌、乳腺癌、肾癌中的疗效已得到证实，且在胰腺癌、胃癌、肝癌中已取得阶段性成效[17]。研究证实，贝伐单抗可有效阻断VEGF对血管内皮细胞的作用，抑制新血管生成，同时可被动截除未成熟或渗漏脉管，并能主动实现重塑剩余脉管作用，促进其结构正常化，从而减少脉管渗漏、管壁扩张及扭曲度，恢复正常基底膜功能，增加周细胞覆盖范围[18-19]。脉管形态改变可增加肿瘤氧供，降低间质压力，并能提高药物向肿瘤细胞的渗透性，最终提高放化疗敏感性，同时降低血管通透性，减轻腹腔积液，改善病情预后[20]。赵灵华等[21]研究显示，贝伐单抗联合TACE治疗原发性肝癌能实现疗效协同效应，可从不同机制发挥疗效，最终提高治疗后3、6、12个月的疗效，并能明显改善血清AFP水平和KPS评分。本研究结果显示，观察组患者的CBR、RR均高于对照组，且治疗后的血清AFP和CEA水平低于对照组，KPS评分高于对照组，提示贝伐单抗不仅能提高化疗药物疗效，还能促进肝功能恢复。原因可能为贝伐单抗能作用肝窦内皮细胞(SEC)，抑制基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达，从而抑制窦周基质降解及肝窦扩张，改善肝功能。治疗后2年随访显示，观察组治疗后1年、2年生存率均高于对照组，提示贝伐单抗可延长原发性肝癌TACE治疗后生存期，与其阻断肿瘤新血管生成、降低TACE治疗后新血管再生和复发风险有关。

综上所述，贝伐单抗联合TACE治疗原发性肝癌疗效明显，能明显降低血清AFP和CEA水平，提高患者KPS评分，延长整体生存期，且安全性较高，值得在临床推广。