抗凝血酶和D-二聚体预测孕晚期妊娠并发症的价值

李 琴， 张 驰， 费 阳， 唐 宁

（华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，湖北 武汉 430030）

妊娠晚期（孕28～40周）是妊娠并发症的高发阶段[1]，如子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis during pregnancy，ICP）、死胎、深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）等多发于该阶段。凝血相关指标与各类妊娠并发症的相关性研究已有报道，但往往标本量较小[2-4]，且正常妊娠过程也有凝血指标的显著变化[5-7]，因此凝血标志物在妊娠并发症预测、诊断中的应用价值仍不明确。D-二聚体（D-dimer，DD）是常用的凝血和纤溶激活标志物，抗凝血酶（antithrombin，AT）是体内主要的生理性抗凝物质。本研究通过对孕妇妊娠晚期DD、AT水平的检测，并记录各项主要并发症的临床资料，以了解这2项指标在各种妊娠并发症预测、监测中的应用价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年8月—2017年8月在华中科技大学同济医学院附属同济医院产检、待产的妊娠晚期妇女，排除妊娠前即确诊患有原发性高血压、糖尿病、心脏病、慢性肾病、慢性肝病者以及因胎儿染色体异常、发育畸形终止妊娠者，最终纳入5 095例孕妇，年龄15～53岁。主要记录母体并发症，如子痫前期、妊娠期糖尿病、ICP等；不记录母体血液指标不易反映的前置胎盘、胎盘早剥等胎儿并发症。按照不同并发症对孕妇进行分组。

1.2 标本采集及DD、AT检测

采用含3.2%枸橼酸钠抗凝剂的真空采血管（美国BD公司）采集所有孕妇入院时的空腹静脉血2.7 mL，2 700×g离心10 min，分离乏血小板血浆，用于凝血检测。采用STA-R Evolution全自动血凝仪（法国思塔高公司）及配套DD试剂盒（免疫比浊法）、AT试剂盒（发色底物法）检测DD、AT水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用Logistic回归分析评估DD、AT异常对各类妊娠并发症的预测价值以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

5 095例孕妇中有606例在孕28～40周发生妊娠并发症，包括子痫前期353例、ICP105例、妊娠期糖尿病88例、死胎45例、DVT 15例；有4 548例孕妇未发生并发症。有并发症者DD水平显著高于无并发症者（P＜0.05），不同并发症之间DD水平差异无统计学意义（P＞0.05）。子痫前期孕妇AT水平显著低于无并发症孕妇（P＜0.05），ICP孕妇AT水平显著高于无并发症孕妇（P＜0.05）。与无并发症孕妇相比，ICP、死胎孕妇年龄较小，妊娠期糖尿病孕妇年龄较大（P＜0.05）。见表1。

表1 妊娠晚期有并发症孕妇与无并发症孕妇年龄、DD和AT水平的比较

无并发症孕妇AT的第2.5～97.5百分位数为70%～115%，DD的第95百分位数为3.98 μg/mL。若以此为妊娠晚期AT和DD的参考区间，AT＞115%者发生ICP的比值比（odds ratio，OR）值为20.24[95%可信区间（confidence interval，CI） 12.87～31.82]；AT＜70%者发生子痫前期的OR值为5.41（95%CI 3.72～7.87）；DD＞3.98 μg/mL者发生DVT的OR值为5.74（95%CI 2.03～16.20），发生死胎的OR值为4.05（95%CI 2.16～7.52），发生ICP的OR值为2.95（95%CI 1.73～5.02），发生子痫前期的OR值为2.76（95%CI 2.01～3.81）。见表2。

表2 异常AT和DD水平对孕晚期妊娠并发症的预测价值

3 讨论

子痫前期、ICP、妊娠期糖尿病、死胎、DVT等是较为常见的孕晚期妊娠并发症，这类疾病与孕妇年龄、情绪、外部环境和饮食结构都有关联，且可能严重影响母体和胎儿生命健康，因此此类疾病的早期筛查和及时干预极为重要。DD和AT是反映人体内凝血状况的2个重要指标。已有文献指出监测孕妇血浆DD值有助于筛查出妊娠高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥等高危孕妇并及时干预[3-4]，但是AT与晚期妊娠并发症是否关联则少有报道。

为进一步研究DD和AT在孕晚期妊娠并发症中的预测和监测价值，本研究纳入5 095例孕妇，包括子痫前期、ICP、妊娠期糖尿病、死胎、DVT和未发生并发症。妊娠晚期有并发症孕妇DD水平显著高于无并发症孕妇（P＜0.05），表明DD是孕晚期妊娠并发症非常敏感的标志物。而妊娠晚期无并发症孕妇DD水平无明显升高，这有助于孕晚期妊娠并发症的排除诊断。妊娠晚期不同并发症之间DD水平差异无统计学意义（P＞0.05），因此其不能用于鉴别诊断。AT水平仅在子痫前期、ICP孕妇中有显著差异，敏感性不及DD，但子痫前期与ICP之间AT水平有明显差异，能帮助鉴别诊断。

有研究结果显示，妊娠晚期妇女DD水平显著高于非孕妇女[5-6]。本研究利用4 548例无并发症孕妇的DD和AT结果建立了妊娠晚期妇女DD和AT的参考区间（≤3.98 μg/mL、70%～115%）。邓群英等[5]对850例不同孕期健康孕妇AT和DD水平进行了分析并建立了参考区间，其中＞27孕周的孕妇血浆DD和AT的参考区间分别为68.1%～113.1% 和≤3.24 μg/mL。刘定华等[7]的研究结果显示重庆地区汉族妊娠晚期孕妇血浆DD参考区间为≤2.031 mg/L。参考区间出现差异的原因主要是不同研究纳入的人群不同。因此，建议实验室建立符合自己人群的参考区间，或在引用已建立的参考区间前对其进行验证[8]。采用本研究建立的参考区间，发现AT＞115%者发生ICP的OR值高达20.24，值得关注。

有研究结果显示，年龄与晚期妊娠并发症相关[9-11]，并建议生育年龄不要超过35岁。本研究中妊娠晚期有并发症孕妇与无并发症孕妇相比，ICP、死胎孕妇年龄较小，而妊娠期糖尿病孕妇年龄较大，但未显示出高龄孕妇妊娠晚期更易发生并发症，这可能与本研究为回顾性研究，或许存在选择偏移有关。另外，本研究的对象为综合性医院的住院患者，因此并发症发生率可能会高于总体妊娠人群。但是与以往研究[3-7]相比，本研究样本量较大，因此获得了较准确的妊娠晚期妇女的AT和DD参考区间，且分析了患不同并发症孕妇的AT和DD水平，从而了解到妊娠晚期各种并发症大致的凝血状况。本研究结果还显示ICP孕妇有更高水平的AT，提示AT在孕晚期妊娠并发症的鉴别诊断中有重要价值。

我国卫生行业标准WS/T 359—2011建议凝血项目分离血浆时，需室温1 500×g离心不少于15 min，以获取乏血小板血浆[12]。本研究为缩短标本周转时间，采用2 700×g离心10 min获取乏血小板血浆，并定期评估血浆血小板计数是否满足要求（＜10×109/L）。这可能是本研究的另一个不足之处，若实验室有条件，推荐依照卫生行业标准WS/T 359—2011要求进行离心处理。

综上所述，本研究通过回顾性了解AT和DD水平与孕晚期妊娠并发症的关系，明确了其对于孕晚期妊娠并发症的预测价值。血浆DD和AT或许可用于孕晚期妊娠并发症的鉴别诊断和疗效监测。